口碑较好的白癜风医院 https://jbk.39.net/yiyuanzaixian/bjzkbdfyy/jzpj/年FDA批准了50种新药，包括首个癌症KRAS抑制剂和首个阿尔茨海默病抗淀粉样蛋白抗体。尽管冠状病毒病的影响持续存在，但FDA去年的批准数量与最近的趋势一致。fda的药物评估和研究中心(CDER)在年批准了50种新疗法，低于年的53种(5年平均每年51种药物。十年前，每年有24种药物。
年以来FDA批准的新产品。FDA药物评估和研究中心(CDER)批准的新分子实体(nme)和生物制剂许可申请(BLAs)的年度数量(见表1)。生物制品评价和研究中心(CBER)对疫苗和基因疗法等产品的批准不包括在本药物计数中(见表2)。癌症批准仍然占主导地位，占15个(30%)的新批准(图2)。癌症批准的5年平均为28%。神经病学药物连续第三年获得批准，占新进入者的5%(10%)。传染病和心血管疾病并列第三，各有4种(8%)获得批准。
CDER批准包括第个抗体、两个抗体-药物偶联物(adc)、一种双特异性抗体、一种约束肽和两种寡核苷酸药物(图3)。在公布时，FDA尚未公布批准产品的监管指定的完整细节。
然而，这些产品的销售潜力继续受到拖累。根据科睿唯安(ClarivateAnalytics)Cortellis数据库的平均预测，分析师预计只有8种cder批准的药物能取得突破性进展(见表4)。其中，Biogen的aducanumab是唯一一种有望突破20亿美元大关的药物。
FDA生物制品评估和研究中心(CBER)进一步批准了一种具有里程碑意义的mRNA疫苗和CAR-T细胞产品(表2)。紧急使用授权(EUAs)也成为新闻。但是，CBER批准和EUAs不包括在年度新药数量中。
疫苗领域
由CBER批准的疫苗是年批准的明星。辉瑞和BioNTech的mRNA疫苗tozinameran(Comirnaty)尤其开创了新的先例。BioNTech于年1月开始研究这种COVID-19mRNA疫苗，并于3月与辉瑞合作。II/III期临床试验于7月进行，提供了年12月EUA的安全性和有效性数据。该项目于年8月获得全面批准，距该项目启动仅过了1.5年。疫苗发现和开发的平均时间是10.7年。Tozinameran还打破了商业纪录。分析师预计，年的销售额将超过亿美元，超过了排名第二的艾伯维公司(AbbVie)已有19年历史的肿瘤坏死因子受体阻滞剂adalimumab的亿美元。此前推出的最好的抗病毒药物是吉利德的ledipasvir+sofosbuvir，该药物在丙肝病毒上市的第一年就赚了多亿美元。高收入国家因购买过多tozinameran而受到批评，辉瑞因其定价和分销政策而受到抨击。Moderna的elasomeran(Spikevax)在速度和利润方面都紧随其后。它也在年12月为COVID-19获得了EUA。FDA的全面批准预计将在年4月完成(见表5，其他候选者将在年获得批准)。分析师预测，年elasomeran的销售额将超过亿美元。这些成功推动了对用于流感、其他传染性疾病和癌症的mRNA技术的投资激增。BioNTech首席执行官Uurahin表示:“我们现在有资金来加速我们的癌症管道，使其更加大胆。”该公司处于癌症治疗性mRNA疫苗开发的最前沿。辉瑞公司的Prevnar20是一种针对肺炎链球菌血清型的20价结合疫苗，预计到年销售额将达到44亿美元。Prevnar20是Prevnar13的下一代版本，后者是在tozinameran上市之前世界上最畅销的疫苗。分析师还预测默克公司新批准的15价肺炎链球菌疫苗Vaxneuvance将成为重磅炸弹。
肿瘤领域
Amgen的KRAS-G12C抑制剂sotorasib的批准是癌症界的一个重要时刻。40多年前，研究人员将KRAS确定为一种原癌基因，并发现它是癌症中最常发生突变的基因之一。但是，由于缺乏易处理的结合口袋，GTP水解酶一直躲避药物开发人员的视线。然后在年，加州大学旧金山分校的化学生物学家KevanShokat在这种酶的G12C变体上发现了一个变构袋，提供了一个立足点。工业蜂拥而至。“我知道一旦有人破解了直接针对RAS的问题，就会引起很多人的兴趣，”Shokat说。“我只是不知道会有这么大的兴趣。”Amgen的sotorasib是KRAS人群中第一个获得批准的KRASG12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）。但是，尽管在这种情况下获得了批准的活动，但sotorasib尚未实现对癌症目标这一圣杯的希望。安进（Amgen）正在测试sotorasib与其他药物在各种癌症中的组合。分析师预测到年销售额将达到16亿美元。其他KRAS靶向疗法正在研发中。Mirati预计其KRAS-G12C抑制剂adagrasib将在年获得批准。默克公司的belzutifan推进了另一个长期存在的癌症故事。FDA批准了同类首创的缺氧诱导因子2α(HIF-2α)抑制剂，用于治疗与vonHippel-Lindau(VHL)病相关的肿瘤，这是一种与血管化良好的肿瘤相关的遗传性疾病。对VHL疾病生物学的数十年研究表明，HIF-2α是氧传感的关键驱动因素——为新型抗血管生成药物铺平了道路，并为Dana-Farber癌症研究所的WilliamKaelin等人获得了诺贝尔奖。HIF-2α是一种转录因子，是药物化学家经常难以攻克的另一类靶点。年发现的变构口袋也使Belzutifan成为可能。“现在有新的方法可以发现与不一定是活性位点的蛋白质上的各种角落和缝隙结合的化学物质，许多人正在使用这些方法来寻找变构抑制剂，”凯林说。
BMS的idecabtagenevicleucel获批用于治疗多发性骨髓瘤，肿瘤学家还获得了针对BCMA的CAR-T细胞疗法。BCMA在B细胞表面表达，已成为抗体、双特异性、ADC和细胞疗法的试验场。FDA于年批准了第一个BCMA靶向生物制剂——葛兰素史克的ADCbelantamabmafodotin。Idecabtagenevicleucel提供了一种细胞疗法替代方案：从患者身上采集T细胞，在体外进行修饰以靶向BCMA，然后重新注入患者体内。其他以BCMA为目标的候选药物包括强生的CAR-T疗法ciltacabtageneautoleucel，该药物正在接受FDA的审查。FDA已经批准了5种其他CAR-T疗法，所有这些疗法都可以猎杀和破坏CD19表达细胞以治疗血癌。随着FDA对葛兰素史克的PD1靶向单克隆抗体（mAb）dostarlimab的批准，该抗体模式获得了第个批准。35年前，FDA于年批准了第一种抗体。它现在每年批准大约10种基于抗体的产品。Dostarlimab是第7个上市的PD1/PDL1靶向抗体。这种检查点抑制剂的销售预测反映了其后来者的地位。分析师预测，到年，默克公司的一流pembrolizumab的销售额将超过亿美元，而他们预测年dostarlimab的销售额仅为2.7亿美元。
FDA正在审查另外四种PD1/PDL1抗体，以便在年获得批准。FDA的JuliaBeaver和RichardPazdur最近写道，检查点抑制剂已成为药物开发的狂野西部，其特点是“商业赞助商、临床试验和冗余发展计划。”他们敦促药物开发商更好地合作。BMS已将第一个LAG3靶向检查点抑制剂relatlimab提交给FDA审查。将于年作出决定。FDA于年批准了两个ADC。ADCTherapeutics的loncastuximabtesirine是一种针对B细胞淋巴瘤的CD19导向ADC。Seagen和Genmab的tisotumabvedotin是一种组织因子导向的宫颈癌ADC。这些使批准的ADC数量达到11个。FDA在过去3年中批准了其中的7个。年FDA批准的阿斯利康（AstraZeneca）的HER2靶向ADC曲妥珠单抗deruxtecan的新兴临床数据表明，新的ADC可以比抗体和ADC的先行者带来可观的收益。“这里的进展是因为我们现在正在将ADC设计为整个系统，”阿斯利康肿瘤学研发负责人SusanGalbraith说。强生公司获得了amivantamab的批准，这是一种针对EGFR和MET的双特异性抗体，用于治疗具有EGFR外显子20突变的非小细胞肺癌，这些癌症对小分子EGFR抑制剂具有耐药性。当amivantamab与任一受体的细胞外结构域结合时，它会阻断配体结合，促进受体-抗体复合物的内吞作用和降解，并触发吞噬作用和抗体依赖性细胞毒性。Amivantamab是第三种上市的双特异性抗体。这种抗体形式占临床阶段抗体管道的近20%。FDA还批准了武田的mobocertinib，这是一种小分子激酶抑制剂，旨在选择性地靶向具有外显子20突变的EGFR，用于同样的适应症。
阿尔茨海默氏症领域
FDA批准百健（Biogen）和卫材（Eisai）的β-淀粉样蛋白降低抗体aducanumab是今年最具争议的决定。年初，对aducanumab治疗阿尔茨海默病的两项III期试验的中期分析未能找到活性证据，促使Biogen停止开发。但该公司随后重新分析了数据，发现了一些影响并提交批准。年11月，一个独立的FDA顾问小组以10票对0票、1票弃权投票反对批准。这些专家质疑Biogen的统计方法和声称的效果的临床意义。然后，FDA基于其降低淀粉样蛋白水平的能力（未经证实的替代终点）使用了加速批准途径来批准aducanumab。FDA给百健（Biogen）直到年，以确认该抗体提供临床益处。这一批准分裂了社区，并引发了对FDA决策过程的多项调查。分析师仍预测，到年，百健（Biogen）的销售额将达到41亿美元。但销售开始缓慢，美国的一些治疗中心拒绝开具这种抗体。Biogen最初将aducanumab定价为每年56,美元，但此后将其成本减半。欧洲监管机构拒绝了这种抗体，日本监管机构似乎也将效仿。该产品的商业成功将取决于美国65岁及以上老年人的国家保险计划Medicare是否涵盖该产品。决定草案将于1月份提交。年可能还会推出另外两种抗淀粉样蛋白抗体。百健（Biogen）和合作伙伴卫材（Eisai）正在敲定lenacumab的提交。礼来(EliLilly)也正在完成其donanemab的提交，并希望在年获得确认受益的证据。“[aducanumab的批准]可以做得更好吗？我认为每个人都同意”礼来公司神经科学研究与开发高级副总裁MarkMintun告诉《自然》杂志。“但随着数据的积累，人们会越来越相信，我认为分歧会消失。”
其他领域
随着诺华和Alnyam的inclisiran的批准，第四种基于siRNA的药物已经问世。这种方式利用RNA干扰来减少治疗靶点的表达。
Inclisiran抑制PCSK9以降低LDL-胆固醇。FDA于年批准了两种针对PCSK9的抗体——再生元和赛诺菲的alirocumab和安进的evolocumab——用于心血管疾病风险增加的患者亚群，但这些产品尚未达到多重磅炸弹的销售预期。Inclisiran的便利因素可能会帮助它表现得更好。抗体每2-4周给药一次，而inclisiran可以每年给药两次。Alnylam预计长效siRNA可以在多个治疗领域产生变革。Alnylam即将离任的首席执行官JohnMaraganore表示：“就这项技术的发展方向而言，我们正处于一个非凡的复兴时期。”如果FDA在年批准Anlyam的vutrisiran，这将是多年来第五次RNAi批准。
Regeneron凭借其一流的ANGPTL3靶向mAbevinacumab在心血管领域再创佳绩。Regeneron在年对动脉粥样硬化性心血管疾病的这一目标进行了基因验证。它现在已获得纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)的批准，这是一种以极高LDL胆固醇水平为特征的遗传性疾病。另一项预防急性胰腺炎的III期试验正在进行中。
阿斯利康(AstraZeneca)和安进(Amgen)的tezepelumab是针对重度哮喘的一流TSLP导向mAb。TSLP是一种IL-7样细胞因子，可调节多种炎症级联反应，并可引发与肺部疾病相关的过敏性、嗜酸性和其他形式的炎症。Tezepelumab是唯一被批准用于治疗严重哮喘的生物制剂，其标签上没有任何表型或生物标志物限制。分析师预计到年销售额将达到14亿美元。
阿斯利康的anifrolumab是十年来首个获批用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）的新药。许多SLE患者的I型干扰素水平升高，干扰素信号的突变与疾病易感性有关。Anifrolumab通过与I型干扰素受体结合来阻断这些细胞因子的活性。
ApellisPharmaceuticals的pegcetacoplan是第一个获得批准的补体蛋白C3抑制剂，显示出对补体调节药物的持续兴趣。FDA批准了限制性环肽治疗阵发性夜间血红蛋白尿症，这是一种罕见且可能致命的血液疾病。
ChemoCentryx的avacopan于年获得FDA批准用于ANCA相关性血管炎，是第一个获得批准的补体5a受体拮抗剂。
宾夕法尼亚大学免疫学家JohnLambris说：“我们将看到[在补体调节剂中]的大量活动，特别是如果药物开发人员能够在罕见适应症之外取得成功的话。”
尽管COVID-19疫苗、抗体和抗病毒药物已经显示出药物开发商在压力下的行动速度有多快，但武田的maribavir提供了一个对比。该抗病毒药物的I期数据于年首次公布。该抗病毒药物在今年获批用于巨细胞病毒(CMV)感染之前，经受了取消优先权和许可、失败的III期试验以及两次公司收购的考验。
失败案例
FDA去年也拒绝了几项申请（表6）。其中一些可能会很快重新提交给FDA审查。例如，ProventionBio正在努力重新提交其CD3靶向mAbteplizumab，以延迟高危人群的1型糖尿病。Teplizumab于年首次用于移植排斥的临床试验，并领导了一系列针对自身免疫性疾病的T细胞调节疗法。
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其他被拒绝的疗法已经走到了终点。辉瑞（Pfizer）和礼来（EliLilly）在FDA发布了用于治疗骨关节炎疼痛的完整回复信后，今年停止了其靶向NGF的mAbtanezumab的开发。在III期数据显示这些止痛药可能导致关节破坏后，FDA于年将曾经有希望的抗NGF类药物搁置在临床上。
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