中华消化杂志,,40(07)刘国珍,林勇.
摘要
糖类抗原72-4(CA72-4)是目前临床上应用较多的1种肿瘤标志物，最早用于胃癌和卵巢癌的辅助诊断和病情监测，可单独或联合其他肿瘤标志物用于结直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤的诊断和随访监测。然而，在临床实践中，CA72-4诊断恶性肿瘤的灵敏度和特异度均偏低，其水平在胃肠息肉、2型糖尿病、结缔组织病等良性疾病，以及服用秋水仙碱、灵芝孢子等药物时也可升高，可能对临床决策产生误导。因此，应重新认识CA72-4的应用价值，以更好地指导临床决策和肿瘤筛查。
糖类抗原72-4(carbohydrateantigen72-4，CA72-4)是一种高分子量黏蛋白，有多个抗原决定簇，因其可被两个不同的单克隆抗体B72.3和CC49通过双位点放射免疫分析识别，故被命名为CA72-4。其中，B72.3是从乳腺癌肝转移灶的细胞膜富集片段制备的鼠类抗体，对正常组织具有有限的反应，对非上皮性恶性肿瘤没有反应；CC49则是以结肠癌培养细胞产生的肿瘤相关糖蛋白72(tumor-associatedglycoprotein72，TAG-72)抗原为免疫原制备的抗体[]。目前CA72-4已被广泛应用于临床，特别是与癌胚抗原、CA19-9、CA联合应用于多种恶性肿瘤诊断、监测和预后判断。然而，临床工作中发现，CA72-4诊断恶性肿瘤的灵敏度和特异度均偏低，并且在胃肠息肉、2型糖尿病、结缔组织病等良性疾病，以及服用秋水仙碱、灵芝孢子等药物时，患者血清CA72-4亦可升高，这可能对临床决策产生误导。现就CA72-4的临床应用作一综述，以重新认识CA72-4的临床应用价值，更好地指导临床决策和肿瘤筛查。
CA72-4在恶性肿瘤诊断、预后评估中的价值1．CA72-4在恶性肿瘤诊断和筛查中的价值：
既往研究认为CA72-4可存在于多种恶性肿瘤组织，尤其是腺癌组织中，在非上皮性恶性肿瘤和良性组织中几乎无表达。因此，血清CA72-4常被用于恶性肿瘤的诊断和良恶性疾病的鉴别诊断。血清CA72-4在胃癌中的阳性率为16%～70%[]，在结肠癌中的阳性率为20%～67%[，在部分胆管癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌甚至食管癌患者血清中也呈高表达。Mariampillai等[]开展的一项研究检测了96例确诊且无法根治或已发生转移的不同肿瘤患者的血清CA72-4，发现该指标在胰腺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌中的阳性率均较高，认为将其作为常规手段的辅助指标在这些肿瘤的监测中具有潜在价值。
一项系统综述分析了癌胚抗原、CA19-9和CA72-4在胃癌中的临床意义，结果显示CA72-4在胃癌患者中的总阳性率为29.9%(/)，高于癌胚抗原(24.0%，/)和CA19-9(27.0%，/)[]。一项纳入22项研究的针对结直肠癌的meta分析中，CA72-4诊断结直肠癌的灵敏度和特异度分别为50%(95%CI0.48～0.52)和86%(95%CI0.84～0.88)[]；另一项纳入例胃癌患者的前瞻性研究中，CA72-4的灵敏度和特异度则分别为44.8%和97%[]，略高于既往研究中胃癌的报道。Qiu等[]在例胆道疾病(恶性例，良性例)患者中开展的研究发现，CA72-4在胆管癌中的阳性率为29.6%(42/)，低于CA19-9(76.8%，/)、CA(53.5%，76/)和癌胚抗原(41.5%，59/)，高于甲胎蛋白(0.70%，1/)。而Anastasi等[7]发现67%(26/39)的卵巢癌患者的CA72-4高于正常参考值上限。此外，有研究探讨了不同肿瘤标志物联合诊断肿瘤的价值，多数研究认为CA72-4与其他肿瘤标志物联合并不能提升对肿瘤的诊断效力[]。
本课题组对51例不明原因CA72-4升高的患者进行为期2年的随访，仅有2例(3.92%)患者最终罹患恶性肿瘤；与同期随访的例CA72-4正常者恶性肿瘤发生率相似。这一结果与Hu等[]的报道一致，该项针对胃癌的研究发现健康人中CA72-4升高比例高达7.2%(/)。尽管既往研究报道各种上皮源性肿瘤患者中CA72-4的阳性率均高于普通人群，但灵敏度均不高，在早期肿瘤中的灵敏度甚至更低；而多数研究纳入人群均为特定疾病人群，致其特异度并不可靠。因此，常规应用CA72-4在健康体检人群中进行肿瘤筛查的价值值得商榷，对于CA72-4升高者必须结合胃肠镜、影像学等检查结果进行综合判断，而CA72-4在正常参考值范围内的患者并不能排除肿瘤。
2．CA72-4与恶性肿瘤临床特征的关系：
研究表明血清CA72-4水平与恶性肿瘤的分化程度、浸润深度、淋巴结转移、远处转移和肿瘤分期等临床特征具有一定相关性。Gao等[]发现，在结直肠癌患者中，伴有淋巴结侵犯、肿瘤分化程度差、病理学TNM分期高的患者血清CA72-4升高比例较高。胃癌患者中也表现出类似的结果，一项系统综述发现TNMⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期胃癌患者中CA72-4阳性率分别为12%、15.6%、36.7%、49.6%[，且CA72-4升高与肿瘤浸润深度、淋巴结受累、腹膜转移、肝脏，以及其他脏器远处转移和肿瘤分期有关。赵骏杰等[]开展的一项研究发现CA72-4水平≥10U/mL是胃癌腹膜转移的独立危险因素，此时，28.2%(11/39)的患者发生腹膜转移，当CA72-4水平10U/mL时，腹膜转移率仅为3.7%(13/)。该研究还建立了由Lauren分型、CA、CA72-4和中性粒细胞/淋巴细胞比值构建的胃癌腹膜转移评估模型，可较好地预测胃癌患者腹膜转移风险。此外，还有研究发现CA72-4水平与胃癌肿瘤部位、肿瘤大小相关，胃体癌患者的CA72-4水平明显高于贲门癌和幽门窦附近肿瘤患者。因此，随访CA72-4水平可在一定程度上协助监测病情，对肿瘤的治疗决策也有参考价值。
3．CA72-4在恶性肿瘤随访和预后评估中的价值：
关于术前CA72-4水平与预后关系的研究在胃癌中较多，结直肠癌和食管癌中也有少量报道。CA72-4阳性胃癌、结肠癌患者的预后均较阴性者更差。Jing等[]报道术前CA72-4阳性的胃癌患者中位生存期为16.03个月，短于术前CA72-4阴性的胃癌患者(33.60个月)，差异有统计学意义(P＝0.)；Guo等[]报道当胃癌患者CA72-4水平≤2.47U/mL时中位生存期为24.97个月，而当CA72-4水平2.47U/mL时中位生存期仅为17.67个月，差异有统计学意义(P0.01)。上述研究表明CA72-4水平低的胃癌患者生存期更长。有研究发现术前CA72-4阳性的结肠癌患者3年生存率仅为48.4%，而阴性患者可达75.8%[]。对食管癌患者CA72-4水平与生存期的研究也有类似结果。
有研究探讨了随访CA72-4变化在肿瘤复发和预后评价中的价值。一项回顾性研究分析了例由同一名外科医师完成根治性胃切除和D2淋巴结清扫术的胃癌患者围手术期肿瘤标志物癌胚抗原、CA19-9和CA72-4与胃癌复发之间的关系，发现CA72-4在早期胃癌患者中预测术后复发的灵敏度仅为2.8%，而在晚期胃癌中灵敏度可达51.3%；多变量分析显示年龄60岁、肿瘤分期为Ⅲ期和术后CA72-4阳性是晚期胃癌复发的独立预测因素；而围手术期CA72-4对于预测早期胃癌复发的价值不大[]。意大利开展的一项仅纳入32例结直肠癌患者的小规模研究发现，尽管CA72-4预测结直肠癌复发的灵敏度仅为9.4%，但这些患者在确诊复发前(5.7±7.0)个月就已出现CA72-4升高[]。因此，对于CA72-4阳性的肿瘤患者，监测CA72-4等肿瘤标志物对于早期发现肿瘤复发具有一定的价值。
导致CA72-4升高的良性疾病
既往曾认为，CA72-4等肿瘤相关标志物仅在肿瘤细胞中表达；然而近年来研究显示，除了在肿瘤细胞中表达，多数肿瘤相关标志物也在炎症反应时表达。CA72-4作为高度糖基化的细胞表面糖蛋白，在炎症反应时可作为黏附分子在炎症细胞表面表达，并且其水平在与炎症反应相关的部分良性疾病中也有所升高。有研究发现，例CA72-4升高的健康体检者中，消化性溃疡、反流性食管炎、胃息肉、糜烂性胃炎、萎缩性胃炎患者各占9.5%(53/)、25.7%(/)、14.9%(83/)、13.3%(74/)、10.2%(57/)，而多因素分析表明胃溃疡、胃息肉、高龄、H.pylori感染均与CA72-4升高相关[]。目前，较为明确可出现CA72-4升高的常见疾病除上述良性胃疾病外，还包括糖尿病、结缔组织病等。
Shang等[]回顾分析了例2型糖尿病患者和95例非糖尿病患者的血清CA72-4水平，发现2型糖尿病患者CA72-4升高，在糖化血红蛋白≥11%的患者中升高尤其明显；多元回归分析显示CA72-4与空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白呈正相关。在结缔组织病相关研究中发现，与年龄和性别匹配的健康对照相比，系统性红斑狼疮患者中血清CA72-4升高的比例更高[8%(4/50)比15%(6/40)，P0.05]，且血清CA72-4阳性与系统性红斑狼疮患者中枢神经受累相关[]。
引起CA72-4升高的其他因素
除肿瘤和炎症外，血清CA72-4水平可能在服用某些保健品或药物时升高，报道较多的为秋水仙碱和灵芝孢子等。Zhao等[报道1例患者在常规体格检查中检测到CA72-4水平显著升高(.4U/mL)，在排除可能的恶性肿瘤后发现患者因治疗痛风口服秋水仙碱，停用秋水仙碱1周后，复查血清CA72-4水平大幅下降(10.45U/mL)；再次服用秋水仙碱后血清CA72-4水平再度显著升高(U/mL)；以依托咪酯替代秋水仙碱进行痛风治疗后，CA72-4水平再度下降，并在6周内恢复正常，且随访3年血清CA72-4水平保持稳定。该研究进一步随访9例仅接受秋水仙碱治疗的痛风患者的血清CA72-4变化，发现所有患者在治疗前血清CA72-4水平均在正常参考值范围内，秋水仙碱治疗5d后CA72-4水平显著升高，停止治疗3周后降低至正常参考值范围内，而其他肿瘤标志物包括甲胎蛋白、癌胚抗原、CA19-9、前列腺特异抗原、细胞角蛋白19片段(cytokerantin-19-fragmentCYFRA21-1)和神经元特异性烯醇化酶不受该药物影响。
Yan等[]和Liang等[]分别报道了胃肠道肿瘤和肺癌患者服用灵芝孢子后出现CA72-4的激增。这些患者在服用灵芝孢子后7d至1个月内出现CA72-4水平迅速升高，停药后可明显下降或恢复正常。上述患者CA72-4升高期间均未出现明显临床症状，随访也排除了疾病进展，因此CA72-4升高被认为与服用灵芝孢子等保健品相关。早期曾认为灵芝孢子引起CA72-4升高的原因是血清CA72-4测定受到灵芝孢子1个或多个组分(包括麦角甾醇、三萜类化合物、不饱和脂肪酸和多糖等)的干扰，但实验室定量检测发现，在5份血清样本中外源加入灵芝孢子后，血清样本的CA72-4水平并未升高，证实灵芝孢子并不直接干扰血清CA72-4水平检测水平，故推测血清CA72-4水平的升高可能与灵芝孢子在体内的生物活性有关，灵芝孢子可能直接或间接调节CA72-4的产生而对肿瘤进展无影响[]。
小结
CA72-4作为肿瘤标志物应用于临床已有30余年，为胃癌、结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌等恶性肿瘤的筛查、诊断、随访监测提供了参考。然而，CA72-4水平诊断恶性肿瘤的灵敏度和特异度均偏低，在某些良性疾病中也可升高，可能对临床决策产生误导；将CA72-4应用于健康体格检查人群肿瘤筛查的价值也值得商榷。CA72-4与恶性肿瘤的临床特征有关，对于CA72-4阳性的肿瘤患者，随访CA72-4水平的变化有助于评价肿瘤复发和预测预后。临床上应重视对CA72-4指标的解读，重新认识CA72-4的应用价值，以更好地指导临床决策和肿瘤筛查。
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