基于自身调节参数的神经重症患者治疗靶标 [复制链接]

翻译：王剑荣编辑：李沂玮

本文综述了危重病人自身调节导向治疗的生理基础，特别强调了基于个体化的脑血流目标。

由于最佳脑灌注（CPPopt）和动脉压（ABPopt）可对颅脑自身调节水平进行连续测量，这两个概念近年来被应用于临床。假设两种压力都被独立监测并作为目标参数，将大大降低自我调节失调能力的严重程度，从而改善急性神经系统疾病预后。尽管这些参数尚未在随机试验中进行验证，但目前，CPPopt治疗创伤性脑损伤（COGITATE）的二期试验正在进行中。系列临床实验表明：如果血压被积极的降至自身调节的下限水平以上，心脏手术后谵妄的发生率可能会减少。在创伤性脑损伤中，使用CPPopt作为单一靶点监测自身调节的上下阈值，可为治疗提供了一个可较好耐受的“通道”。在早产新生儿中进行的前瞻性监测ABPopt的研究表明，如果血压更接近其最佳目标值，那么出血事件发生率将更低。脑部影像学研究表明，当血压降至ABPopt以下时，脑组织的预后更差。

有针对性地控制大脑和全身血压，以促进大脑自身调节，这对神经危重症监护和麻醉具有重要意义，因为这一策略可能有助于避免缺血或充血有关的继发性脑损伤。同样的策略也可以在重症监护病房外使用（例如心脏手术，或血栓清除术后的卒中患者）。

关键词：脑自身调节，最佳动脉血压，最佳脑灌注压

导言

在过去的半个世纪里，神经科学委员会经历了许多关于创伤性脑损伤（TBI）的管理方案和指南的修改。有些是微调，有些是策略和目标的根本性变化。然而，这类病人的预后仍然很差。本文讨论以生理学为基础的靶点，例如脑灌注压（CPP）、颅内压（ICP）还有脑组织氧合有助于产生相对较新的关于自身调节的治疗概念。次概念认为，自我调节是脑损伤后脑进行自我调节的恢复，以保证脑血流的连续性和充足性的一种重要的自我保护机制。反过来，这个目标应减少缺血性和充血性继发性脑损伤的风险。

自身调节能力可以利用多种技术检测。例如药物调节的平均动脉压（MAP），经典的股袖带技术以及短暂的充血反应试验。然而，这些都不适用于ICU中的连续监测。因此，第一步应该是寻找耐受性好、损伤最小的方法连续监测脑的调节，以便“自身调节导向治疗”的概念具体实用化。

最初的研究（90年代）旨在设计监测自身调节的可靠标准流程。这些研究大多是分析连续的动脉血压或CPP的自发性慢波动。另外不同的模型主要利用经颅多普勒超声（TCD）测量大脑中动脉血流速度。这些基于识别动态线性的方法系统，以MAP为输入数据，平均血流速度作为输出数据。然而，由于其复杂性，因此不适合常规ICU使用。而且，它们没有将因颅内压变化而引起的流速变化考虑在内。年出现了基于慢波的时域相关波动（频率从0.到0.05赫兹）描述血流速度和CPP或MAP的方法。然而，持续的TCD监测可能很困难，因为超声波探头需要长时间停留在大脑中动脉周围。如果没有特殊技术，例如“机器人”TCD探头，这通常是不可行的，所以该项技术仍然不完美。

ICP慢变化与MAP关系的变化特征引导我们观察脑血管压力反应指数（PRx）。该指数为计算30个连续时间段（10秒以上）ABP和ICP波形值平均值之间的动态相关性系数。PRx已被证明在连续的监测中的稳定性和可靠性，并有助于理解即使在稳定的条件下，自身调节也是动态，是可随时间变化而变化的。几个变量，包括CPP、ICP、动脉二氧化碳、血压和脑温度等因素均会影响PRx。该指标已在实验研究中得到验证：当CPP小于拉森曲线的阈值，那么PRx会增至高于其临界值0.3。初步临床研究证实了PRx的潜在效用，证明了其与TBI的关系，即独立于其他变量，包括平均值ICP、CPP或年龄。

最佳脑灌注压的概念

年，当时还是研究生的LuziusSteiner在剑桥的脑物理实验室里，发现并普及了PRx的最重要作用，即它能够指导CPP管理。他和他的同事们证明了PRx和CPP的分布U形关系。这表明这条曲线的最低值对应了与最佳自身调节有关的CPP值（图1）。这一点已经在TCD相对较大的队列分析中得到了明确的证实。Steiner等表明，当总监测时间足够时，可以在大多数病人身上观察到其U形分布。随后，Aries等人报告说使用滑动窗口时，持续4小时也可以观察到这一效果。PRx-CPP的U形曲线的最小点被命名为“最优CPP”或“CPPopt”，解释为拉森曲线上灌注压力自身调节的上下阈值的中点。CPP和CPPopt之间的差值与预后相关，但以此为目标的个性化治疗（或基于人群目标）是否对预后产生影响有待进一步明确。第二阶段的多中心可行性试验正在进行中。设计一个随机的三期“CPPopt”疗效试验可以明确将CPP目标设置为“最优CPP”能否改善TBI患者的结局。

“最佳”无创动脉压

当无法监测ICP时，自身调节指数是用近红外光谱（NIRS）测量与MAP的相关系数来计算的，其类似于PRx。不同组织氧含量指数或总血红蛋白计数可以用于评估有关大脑自身调节能力。不同的NIRS输出指数或命名不同，但是，总体算法不变：根据NIRS衍生的脑氧合物无创指数或血容量（CBV）并将其变化与ABP的变化联系起来获得反应性的无创指数。例如，Brady等人提出的COx（脑氧合反应性）和HVx（血红蛋白体积反应性）指数，使用Somanetics（现在是美敦力，Covidien有限公司，爱尔兰都柏林）INVOS显示器，将组织氧饱和度指数rSO2和容积指数血红蛋白体积（HV）作为无创性的自我调节和血管反应性指标。相反的，Zweifel等人提议通过matsuNIRO监护仪（可输出组织氧指数TOI和体积指数THI）测量的TOx（组织氧合反应性）和THx（总血红蛋白反应性）替代。近红外光谱监视器有几个潜在的优点：从理论上讲，它们反映了CBF和CBV，操作简单，并且近红外探测器可以连续几小时保持在相同的位置上，甚至几天都不需要重新调整。绘制COx（Tox）、HVx（THx）与MAP关系生成一条U形曲线；最低位置表示“最优MAP”（MAPopt）。当病人血压低于该最佳值时，大脑缺血和不良结局的风险增加。相比之下，高于MAPopt的MAP可能导致充血和其他不良结局。

近红外光谱用于评估脑自身调节和定义“最优MAP”也有局限性。首先，COX和其他相关指标依赖于MAP中的慢波和近红外脑氧合信号中的相干波。然而，近红外光谱信号并不总是可靠的。例如，在发射器/探测器贴片和皮肤之间出汗或在硬膜下血肿导致失去光学接触时，就会出现离散现象。其次，很难客观地验证信号质量，因为近红外光谱监测甚至应用于水果和蔬菜时也能提供数据。第三、近红外光谱中的慢波变量并不总是反映CBF或CBV波动。一般来说，大脑氧合取决于CBF、代谢率、输入（动脉）血氧饱和度和毛细血管血氧饱和度。近红外光谱测量的是血液的氧合三个部分：动脉、毛细血管和静脉。虽然给予的系数是未知的，但它是假定恒定不变的，但这也可能是变化的。最后，还有未解决的颅外干扰问题，如近红外探测器受其所经过的表层、外层的影响。“空间分辨光谱学”减少了干扰，但在某些情况下仍然可能发挥作用。

未来值得研究的其他问题，包括：

（1）在颅内压升高的情况下，“最优MAP”和“最优CPP”一样重要吗？

（2）两者的相关性总是很高，如果不是，什么时候不是，这意味着什么？

还有另一个指标是使用脑氧合测量，在这种情况下是脑组织氧合（PbtO2），也有人提出反映了大脑的自身调节，氧反应指数（ORx）。就像PRx和COx，ORx指数被定义为在1分钟之间直接测得的（侵入性）PbtO2和ABP或CPP的20个平均值的相关系数。在蛛网膜下腔出血的初步研究中发现该测量指标是有意义的，但进一步的应用，特别是CPPopt和ABPopt，其价值还不太确定。

近期研究文献

使用PRx或其他基于颅内压的自身调节指标的CPPopt

年以来，将CPPopt作为神经重症监护的管理目标的研究有所增加。这些研究通常可以分为三类：随机试验、临床前瞻性或回顾性研究、以及方法学报告。COGITATE研究是二期随机多中心试验，目的是研究在ICU中CPPopt作为TBI管理目标的可行性。该试验处于招募的最后阶段，如果该方法被证明具有良好的耐受性和可行的，接下来一个阶段很可能是进行使用CPPopt策略的试验研究。

其他关于CPPopt的回顾性和前瞻性临床研究（有报告或无报告）：例如，Moreira等人。在波尔图在临床实践中率先使用了CPPopt的方案，描述了TBI患者CPPopt和呼吸管理之间的联系。当颅骨完好无损时，PRx这个概念最有效。去骨瓣减压术后，因为脑顺应性增加，CBF和CBV不一定会导致颅内压增加。对于这些患者，另一种脑血管反应性（PAx，可计算ICP和MAP、RAC之间脉冲幅度的相关性，ICP增幅和平均CPP的相关性）可以用于计算CPPopt。另外，小波压力反应性指数（wPRx）是在BP和ICP之间用小波变换的余弦相移计算，可能是一种更为可靠的测量方法，但是仅限于研究。用非侵入性监测取代侵入性（ICP）监测的方法也在研究中，应用特殊的TCD机器人来计算TCD自身调节指数的方法正在研究中。另外，使用低频率采样信号计算CPPopt也正在研究中。早期临床病例显示，这个指数与PRx的相关性为0.7-0.8。这在只有低频率（即逐分钟）数据的中心（如通过电子记录系统）非常有用。如果这些数据被证明适用于CPPopt分析，将会有来源于大量分布式数据可用于进一步的方法学、协作以及多中心研究。

未来前景的CPPopt方法学研究：引入了二维图表示PRx-CPP关系。这使得动态特性的可视化。即所谓“CPPopt全景”图提供的信息不仅只是关于不断变化的CPPopt目标值，还有关于在时间轴上自身调节曲线的形状变化。

用近红外光谱和血压监测的ABPopt

近红外光谱模式的持续监测如COx或TOx及其相关的MAP优化已经在心肺旁路手术和新生儿重症方面得到应用。心脏手术患者的理想的动脉血压应保持在最低限度，以避免大量出血，但应同时确保维持适当的自身调节功能，以保护大脑。重症监护患者MAP的优化是一个有趣的概念，目前仍然有争议。Zweifel等人证明了在TBI患者中用无创评估（NIRS）最佳MAP的可能性。不过，这是否与预后相关仍不确定。在儿科病人中，Brady等观察到心脏手术的预后与MAP和“最佳MAP”之间的差距有关。这种相关性可以在不同的重症监护人群中找到，提示它可能是一种普遍存在的自身调节功能失调的病理生理机制，而不是一种特殊的急性神经系统疾病。

早产儿是近红外光谱研究的理想患者。在早产儿中出生后24小时，基于近红外光谱和心率而不是MAP波形的反应指数（ToiHRx）的评估似乎表现更佳。先期研究结果显示MAP过低（比如比使用ToiHRx指数得出的MAPopt低）与死亡率增加有关，而MAP过高与脑室内出血（IVH）有关。已经使用的包括DTI在内的MRI对新生儿脑损伤、MAP与结构性脑损伤的相关性研究发现，在这些新生儿中，发现MRI检测到的脑部异常活动与实际MAP和MAPopt之间的差值有关。

在正常志愿者中，大脑自身调节功能通常是完整的，但也有其中一些可能最终发现“调节功能”短暂损伤，导致的MAP与MAPopt差值高于预期。

脑氧合测定和ORx

在TBI患者中进行的ORx评估结果是好坏参半的。在TBI预后良好的患者中PRx显著降低，而不同ORx指数在好和差的预后组相似。此外，ORx似乎与经PRx评估的血管压力反应无关。因此，用ORx寻找个性化CPP阈值的价值仍不确定。

未来

个体化自身调节阈值的有效性取决于正在进行的随机临床试验结果。早期经验表明，该指标是具有希望的。例如，Brown等人发现在一个单中心嵌套随机研究中，纳入了例体外循环手术患者，应用ABPopt组的患者的谵妄发生率减少了45%。COGITATE（TBI患者中的CPPopt）试验正在进行中，第三阶段研究将于年开始。如何更好地进行ICP管理仍有争议。研究表明患者个体化（PRx-衍生的）ICP目标与基于人群统计的ICP相比，与预后的相关性更强。此外，了解PRx可以帮助决定是否给予基于ICP或CPP的治疗，当压力反应性保持不变时，CPP靶向治疗更可取，而对于压力被动的患者，以颅内压为导向的策略更好，这些概念需要进一步研究。然而，应用多模态的监测（包括自身调节监测）确定个体化的阈值目标显示出的良好前景，符合在脑损伤患者救治的使用个体化药物以优化患者预后的概念。

结论

最优CPP和最优MAP的概念在神经危重领域已越来越受到重视。临床系列研究表明，这些指标有助于进行个体化和目标化治疗。希望正在进行的临床试验能证明最佳MAP、ICP或CPP有助于改善重症神经系统疾病的预后。