白癜风初期怎么治疗曹丰审校医院本文刊选自年《ESCCardiovascular中文版》第3期。原文出处：J.Pernowetal.Redbloodcelldysfunction:anewplayerincardiovasculardisease.CardiovascularResearch(),–.
3.RBC是心血管疾病的参与者
如前文所述，通过参与血管功能及其完整性的维持，RBC在心血管稳态中起重要作用。重要的是，在多种疾病中，包括心肌梗死、肺动脉高压、糖尿病和血红蛋白病，RBC出现的功能改变，包括粘附性增加、生成NO样生物活性减少和氧化应激增加。这些红细胞病进而可能影响心血管功能，从而促进疾病的发生和进展。
3.1红细胞病导致的心血管损伤
几年前已经发现糖尿病患者的RBC对内皮的粘附性增强，且粘附性与血管损伤的严重性相关。有趣的是，1型糖尿病患者的血糖水平下降使得RBC对内皮的粘附性下降，且内皮粘附性与糖化血红蛋白水平相关。粘附的分子基础包括糖基化的RBCBand3蛋白，该蛋白能够与内皮细胞上的晚期糖基化终末产物受体（receptorforadvancedglycationendproducts，RAGE）结合。其他疾病，例如疟疾、β地中海贫血和镰状细胞病（sicklecelldisease，SCD），均与RBC对内皮细胞的粘附性增加相关。粘附性增加的一个重要后果是破坏了无细胞区域，使得RBC更接近内皮，从而进一步促进RBC与血管内皮的相互作用。
早期研究提出了RBC对T2D内皮氧化应激状态的有害作用。已经证实上文描述的RBC与内皮RAGE的相互作用导致内皮细胞的氧化应激。该效应受到RBC上抗晚期糖基化终末产物（advancedglycationendproducts，AGE）抗体以及内皮细胞上抗RAGE抗体的抑制。一个有趣的发现是，将T2D大鼠的RBC输注给健康大鼠能够诱发肝脏的氧化应激，RAGE抗体可以部分阻断该效应。这些研究结果支持AGE-RAGE信号转导在RBC诱发的内皮细胞氧化应激中的潜在作用。但是，目前尚不清楚RBC通过AGE-RAGE信号转导诱发的氧化应激是否直接导致了糖尿病或其他心血管疾病的内皮功能障碍。如前文所述，已经发现RBC释放的ATP参与血管舒张。值得注意的是，在糖尿病和肺动脉高压等疾病情况下，存在RBC释放ATP障碍。因此，不同于健康受试者的RBC，T2D患者的RBC在缺氧条件下不能扩张阻力血管。通过抑制RBCPDE3可以使T2D患者血管舒张功能受损得到恢复，提示T2D患者的红细胞病通过减少ATP释放导致血管功能障碍。
一项近期的研究观察了RBC与血管内皮细胞在功能上的相互作用和关键机制。我们得出了RBC在T2D内皮功能障碍发生过程中起关键作用的证据（图1）。采用共孵育系统，我们发现T2D患者的RBC能够诱发从健康大鼠分离的主动脉和行冠状动脉旁路移植术后的非糖尿病患者乳内动脉的内皮功能障碍。在收集RBC用于体外研究的一组患者中，在体情况下发现了内皮功能障碍，提示RBC参与T2D患者在体内皮功能障碍的发生，这与既往的研究结果一致。当使用来自T2D大鼠模型的RBC时观察到了同样的效应。因此，T2D大鼠RBC诱发非糖尿病大鼠主动脉内皮功能障碍的程度与T2D患者RBC诱发的相似。除了诱发内皮功能障碍之外，T2D患者和T2D大鼠的RBC加重了心肌缺血-再灌注损伤。因此，当正常大鼠或小鼠的心脏暴露于T2D患者和小鼠的RBC时，缺血后左室发展压的恢复受损，左室舒张末期压力增加，梗死灶面积增加（图1）。由于T2D患者和啮齿类动物模型的RBC均可以导致心血管功能障碍，因此得出以下结论似乎是合理的，即糖尿病本身而不是潜在的混杂因素（例如共患疾病、药物或T2D患者的其他相关因素）导致了RBC的有害效应。早已明确的是T2D是发生心血管疾病和急性冠状动脉事件转归不良的重要危险因素，但是对其潜在机制知之甚少。这些新数据提示，RBC功能改变可能是导致T2D心血管损伤的一个重要因素。
图12型糖尿病患者红细胞功能障碍诱发的内皮和心脏损伤。2型糖尿病（T2D）患者的红细胞以精氨酸酶活性升高、具有生物活性的NO输出减少和ROS形成增加为特征，导致缺血-再灌注后的心脏功能恢复障碍和内皮功能障碍。右图显示了大鼠心脏与健康受试者和T2D患者RBC孵育时在全面缺血-再灌注后的左室发展压恢复情况（右上图），以及大鼠主动脉与健康受试者和T2D患者RBC孵育时的内皮依赖性舒张（右下图）。描绘了单个数据点的均值和标准差（SD）；*P0.01。数据来自参考文献。
导致动脉粥样硬化和缺血性心脏病等T2D心血管并发症的关键因素是NO生物利用度下降，氧化应激增加。如前文所述，精氨酸酶是NO生成的重要调节因素之一，精氨酸酶与eNOS竞争底物L-精氨酸。T2D动物模型与患者血管床的精氨酸酶活性和表达上调，这一变化导致了阻力动脉和微血管内皮功能障碍。精氨酸酶活性上调通过与eNOS竞争共同底物L-精氨酸导致NO生成减少，由于eNOS脱耦联导致eNOS催化ROS生成增加。既往我们发现，抑制精氨酸酶可以改善T2D患者的微血管和大血管内皮功能，缩小糖尿病动物模型的心肌梗死灶面积。基于上述研究结果，有人提出精氨酸酶活性增加是糖尿病时心血管功能障碍的一个关键介导因素。因此，T2D患者RBC的精氨酸酶上调引人
