1型糖尿病是以胰腺β细胞进行性减少为特征，进而导致患者终身依赖胰岛素治疗的自身免疫病。全球有超过1,万人患1型糖尿病，且发病率每年增加3%～4%。虽然我们在技术和药物方面取得了重要进展，但1型糖尿病患者实现代谢控制仍然困难。戈利木单抗是肿瘤坏死因子α特异性人单克隆抗体，已被批准用于治疗成人和儿童的数种自身免疫病。目前尚不清楚戈利木单抗是否有助于保留新诊断出显性（3期）1型糖尿病的年轻患者的β细胞功能。
近期，科研人员在美国27个研究中心开展了这项2期、多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组试验。研究结果表明：在新诊断出显性1型糖尿病的儿童和年轻成人患者中，与安慰剂组相比，戈利木单抗组的内源性胰岛素生成量较多，外源性胰岛素用量较少。相关研究于近日发表在《TheNEWENGLANDJOURNALofMEDICINE》上。
科研工作者根据药代动力学、药效学和安全性数据制订了给药方案，旨在避免TNF-α发生大幅峰谷波动的同时迅速达到稳态。参与者在第0周和第2周接受了诱导剂量的戈利木单抗皮下给药，体重＜45kg的参与者的诱导剂量为60mg/m2，体重≥45kg的参与者的诱导剂量为mg。完成诱导剂量后，患者在第4周及之后每2周1次（直至第52周）接受维持剂量皮下给药，上述两种体重患者的维持剂量分别为30mg/m2和50mg/m2。接受现场培训后，参与者或其照护者可使用50mg预充注射器（PFS-Ultrasafe）或45mg刻度注射器（PFS-VarioJect）完成注射。
其主要终点是第52周时的内源性胰岛素生成量，评估指标是4小时C肽AUC。三项次要终点是第52周的胰岛素用量相对于基线的变化、第52周的糖化血红蛋白水平相对于基线的变化以及截至第52周的低血糖事件数量。试验方案将低血糖定义为生化检测结果证实血糖水平≤70mg/dL（3.9mmol/L）（不论是否有临床症状及与重度低血糖相关的事件）。此外，低血糖事件被分类为1级（血糖水平，54～＜70mg/dL[3.0～＜3.9mmol/L]）、2级（血糖水平，＜54mg/dL）或3级（以精神或身体状态[或这两者]改变为特征，并且需要他人协助才能恢复的重度事件）。其他预设的终点包括4小时C肽AUC、胰岛素用量、糖化血红蛋白水平以及随时间推移的空腹胰岛素原与C肽比值。
除上述终点之外，他们还前瞻性定义了第52周时的三项应答：C肽应答，定义为4小时C肽AUC相对于基线增加或小幅降低（≤5%）；部分缓解，定义为根据胰岛素剂量校正的糖化血红蛋白水平评分≤9分（计算方法是糖化血红蛋白水平[百分比]+4×胰岛素剂量[U/{kg·d}]）；以及符合上述两项标准的应答。
本试验分别采用了双位点免疫酶测定法和放射免疫测定试剂盒（Millipore）评估C肽和胰岛素原水平。科研人员利用经过验证的电化学发光检测法测定血清戈利木单抗浓度，利用灵敏的酶免疫测定法确定是否产生戈利木单抗抗体。共计例儿童和年轻成人患者接受了筛选，其中84人被随机分配接受戈利木单抗（56例参与者）或安慰剂（28例参与者）治疗。参与者筛选、随机分组和随访的详细信息见补充附录图S1，补充附录可在NEJM.org获取。
参与者的关键基线特征
在这项2期、多中心、安慰剂对照、双盲、平行组对照试验中，科研人员以2∶1的比例将新诊断出显性1型糖尿病的儿童和年轻成人患者（年龄范围，6～21岁）随机分组，两组分别接受为期52周的戈利木单抗或安慰剂皮下给药治疗。主要终点是第52周时的内源性胰岛素生成量，评估指标是对4小时混合膳食耐受试验做出应答后，C肽水平的浓度-时间曲线下面积（4小时C肽AUC）。次要终点和其他终点包括胰岛素用量、糖化血红蛋白水平、低血糖事件数量、随时间推移的空腹胰岛素原与C肽比值以及应答曲线。
年，研究者建立了用于确定1型糖尿病各阶段特征的分期系统7。1期和2期是症状发生前的阶段，特征分别是出现自身免疫和血糖代谢障碍；3期的定义为需要外源性胰岛素治疗的显性糖尿病。旨在阻止或延缓疾病进展的大部分工作针对的是3期糖尿病患者。虽然经过了数十年研究，但可延缓疾病进展的免疫调节药物仍然有限，并且尚无任何批准用于1型糖尿病的疾病缓解疗法。
肿瘤坏死因子α（TNF-α）是一种促炎细胞因子，似乎在数种自身免疫病的发生和进展中起一定作用。TNF-α对胰腺β细胞有直接*性。在1型糖尿病的非肥胖小鼠模型中，研究者已证明TNF-α可促进自身免疫性糖尿病的发生，而TNF-α阻滞剂可保护小鼠免于发生自身免疫性糖尿病，保护作用取决于治疗方法和小鼠年龄。新发显性1型糖尿病患者的血清TNF-α水平通常升高。
戈利木单抗是人TNF-α特异性人IgG1-κ单克隆抗体，美国、欧洲和世界其他地区已批准其用于治疗成人患者的数种自身免疫病（例如类风湿关节炎和溃疡性结肠炎）。欧洲和其他地区已批准戈利木单抗用于治疗≥2岁儿童的多关节型幼年特发性关节炎和放射学阴性中轴型脊柱关节炎。在本研究中，科研人员研究了在新诊断出显性（3期）1型糖尿病的儿童和年轻成人患者中，戈利木单抗是否有助于保留β细胞功能，并改善与糖尿病相关的临床和代谢指标。
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