编译/彭丽盈
镰状细胞病在全球的发病率越来越高，发表在年NEJM上的一篇综述总结了儿童镰状细胞病的发病机制，影响预后的因素（遗传和非遗传因素），以及可能的干预和管理措施。
镰状细胞病是最常见的单基因病，近年来发病率越来越高，年发病率约为1/,，这个数字年会增加到1/40,。尽管目前的治疗已经能大幅提升镰状细胞病患者的生存率，但我们对该病的遗传和非遗传学因素对表型的影响仍不甚清楚。
▼病理生理
镰状细胞病（SCD）是一种全身器官系统均可受累的单基因病。SCD患者体内存在被镰状血红蛋白（HbS）破坏的异常红细胞，HbS是成人血红蛋白（HbA）的一种变异型，可以从父母双方处遗传（HbS基因纯合子），或仅从父母中的一方遗传，并伴有其他血红蛋白的变异性，如HbC或β地中海贫血（复合杂合突变）。
在氧解离后，HbS会发生聚合，破坏红细胞，使其失去阳离子和水，这种红细胞的流变特点和黏附分子的表达会发生异常，造成溶血性贫血，有时可造成小血管闭塞。血管闭塞可造成急性并发症，包括组织缺血性损伤引起的疼痛或器官衰竭。急性胸部综合征是镰状细胞病器官衰竭的典型表现，也是患者住院和死亡的首要原因。
除此以外，HbS聚合、血管闭塞及溶血性贫血还可造成血管内皮细胞损伤、NO缺乏、炎症反应、氧化应激、再灌注损伤等一系列病理过程，引起很多其他并发症。慢性并发症主要分为两类：大血管病和缺血性器官损伤。脾功能减低可造成感染风险增加，是儿童SCD致病致死的重要原因。
SCD患者可能携带各种血红蛋白基因型的异常，但现在几乎所有的遗传学研究都针对的是镰状细胞贫血基因（即HBBGlu6Val，rs）。SCD的其他基因型包括HbS基因与其他血红蛋白基因型（HbC、HbE、HbD或β珠蛋白生成障碍的致病基因）的复合杂合突变。除了HbS-β0-地中海贫血（β0指没有HbA蛋白），其他复合杂合突变的镰状细胞病通常不如镰状细胞贫血的临床表现严重。
许多研究都对镰状细胞病的表型-基因型关系进行了研究，发现环境因素以及不同的HbS突变均可影响其表型。
▼疾病严重程度的影响因子
α-地中海贫血
因SCD的始动因素是脱氧HbS的聚集，因此红细胞中血红蛋白的量对临床症状影响很大，HbS聚集越少，细胞损伤越小。α-地中海贫血可以减少细胞内血红蛋白的量，间接减少HbS聚集。
相较于仅有镰状细胞贫血，共遗传了α-地中海贫血的患者血红素水平更高、MCV偏小、溶血更少，与溶血相关的并发症也更少。然而，共遗传的患者与血管闭塞相关的并发症更多，可能是由于红细胞压积增大的缘故。
胎儿血红蛋白
胎儿血红蛋白（HbF）可干扰脱氧HbS的聚合。HbF婴儿6个月时，仅占全部血红蛋白的1%，但镰状细胞病患者中这一比例较高，HbF高水平能改善β珠蛋白基因表达异常性疾病(如SCD及β地中海贫血)的临床病程，其比例的多样性可造成镰状细胞病临床表现的多样性，是镰状细胞性疼痛及死亡的重要预后因素。
HbF的表达水平与HBG2启动子区域的基因多态性有关。该单体型携带者的HbF水平约10%。从胎儿向成人血红蛋白的转变是通过HbF基因的沉默实现的，这个过程与BCL11A及ZBTB7A的活性相关，BCL11A增强子上的遗传变异可以解释10%-50%的HbF水平的不同。
羟基脲可增加患者体内HbF水平。除了羟基脲，一些其他用于诱导HbF的药物也在研发中，如脱乙酰化酶抑制剂等。
其他基因的影响
SCD复杂的病理过程导致其容易受到多种基因变异的影响，目前已经发现一些与SCD患者卒中风险相关的基因，除上述α-地中海贫血外，ANXA2、TEK、ADCY9和TGFBR3等基因的SNPs也与卒中相关。
▼非遗传因素的影响
气候因素
寒冷天气与SCD急性并发症之间的关系很早便被提了出来。可能的机制为寒冷天气容易感染且造成外周血管收缩，导致脱氧的加重、窃血效应的增加。然而，关于寒冷天气和急性疼痛之间的关系后来在不同的研究中结论并不一致。
风速也与SCD患者疼痛相关，英国、法国、加拿大和美国地区的研究表明，风速越高，因疼痛而发生的住院率越高。湿度太高或太低也会影响疼痛的程度。
空气质量
因为镰状细胞病与功能性NO缺乏相关，伦敦的一项研究表明，短期暴露于NO水平增高的大气中，可以减少SCD患者的住院率，长期暴露则可以降低溶血相关的标记物。CO是另外一种有生物活性的大气污染物，对SCD症状发作也有保护性作用，可能因为碳氧血红蛋白被锁定在一种松弛的形式，从而难以聚集。巴黎和伦敦的研究均表明，大气中CO水平增高与急性疼痛的住院率降低相关。
其他一些潜在的可能有重要作用的污染物包括臭氧、氮氧化合物、硫氧化物、悬浮微粒。既往已经有很强的证据证明了哮喘可以因空气污染而加重，尤其是臭氧，而也有研究证明，哮喘和SCD的急性并发症之间也有很强的关联性。
感染性疾病
感染是SCD患者预后的主要决定因素，尤其是南非儿童。脾功能不全可能增加SCD患儿的感染风险。常见的病原体为肺炎球菌和嗜血杆菌，青霉素的预防性使用及疫苗的干预有明显的临床益处。疟疾可能也是造成南非SCD患儿死亡的重要因素，但目前尚无证据。
▼预防和管理
SCD的婚前、产前和新生儿筛查项目已经在一些发达国家中展开，之后也即将在一些高发地区展开，如印度和南非国家。
近年来SCD临床预后已经逐渐改善，主要是因为支持性治疗的发展和羟基脲的应用。现在的很多干预措施尚缺乏有力证据，包括预防性使用青霉素、经颅多普勒超声筛查以及输血以预防脑卒中、羟基脲用于预防急性疼痛、急性胸部综合征和卒中。随着羟基脲安全性和有效性证据越来越多，它的应用正变得越来越广泛。
造血干细胞移植可能有治愈能力，但其价格昂贵、合适供者难以寻得、潜在的*副作用等都限制了它的应用。
资料来源
Fre?de?ricB.Pieletal.SickleCellDisease.NEnglJMed;:-73.DOI:10./NEJMra
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