丙酮酸激酶缺乏是糖酵解途径中最常见的遗传损伤，会导致慢性溶血性贫血。Mitapivat是一种口服的首创红细胞丙酮酸激酶激活剂，可以激活一些突变酶并恢复红细胞ATP的生成。在一项2期研究中，mitapivat提高了该症患者的血红蛋白水平。而在3期研究显示，在没有定期输血的该症成人中，mitapivat显着增加血红蛋白水平，减少溶血并改善患者报告的结果。
据Agios制药4月14日新闻稿宣布，在不接受定期输血的丙酮酸激酶(PK)缺乏的成人中进行的PYRUKYND(mitapivat)关键3期ACTIVATE研究（NCT）的核心期数据发表在当日的《新英格兰医学杂志》上。
这项研究的数据之前在年6月举行的欧洲血液学协会(EHA)虚拟大会上发表过。PYRUKYND是一种首创的口服PK激活剂，是首个且唯一被批准用于这种罕见的、使人虚弱的终身溶血性贫血的疾病缓解治疗。
“ACTIVATE研究的结果证实，mitapivat通过其激活丙酮酸激酶并因此增加红细胞中ATP水平的新机制，成功地解决了具有广泛基因型的PK缺乏症成人慢性溶血性贫血的根本原因，”关键ACTIVATE3期研究的研究员，也是本出版物的第一作者HannyAl-Samkari医学博士。“针对PK缺乏症的患者报告结果指标的改进进一步支持了mitapivat的临床疗效及其对与健康相关的生活质量和减轻症状严重程度的益处。”
PYRUKYND(mitapivat)
ACTIVATE研究
ACTIVATE是一项3期全球、双盲、安慰剂对照研究，采用1:1随机分组评估PYRUKYND在不接受定期输血的PK缺乏成人中的疗效和安全性。要求患者的血红蛋白浓度小于或等于10.0g/dL。该试验随机分配了80名患者。
该研究设计有两个部分。第1部分是剂量递增期，患者从5毫克PYRUKYND或安慰剂开始，每天两次，在12周内有两次潜在的剂量递增至每天两次20毫克和每天两次50毫克。在剂量递增期之后，患者在第2部分中额外接受了12周的固定剂量。
该研究的主要终点是血红蛋白应答，定义为在第2部分试验的第16、20和24周的两次或多次预定评估中，血红蛋白浓度从基线增加≥1.5g/dL。
报告于《新英格兰医学杂志》的研究结果摘要
正如该出版物中所报告的，ACTIVATE研究达到了其主要终点，与随机分配到安慰剂组的40名患者相比，随机分配到PYRUKYND组的40%的患者实现了血红蛋白应答，血红蛋白应答的定义是在固定剂量期第16、20和24周的两次或多次预定评估中血红蛋白浓度自基线持续升高≥1.5g/dL(双侧p0.)。
就每个次要终点(包括血红蛋白水平自基线的平均变化)而言，接受PYRUKYND激酶治疗的患者的应答显著高于接受安慰剂的患者；溶血标志物(包括间接胆红素、乳酸脱氢酶(LDH)和触珠蛋白水平)自基线的平均变化；造血活性标志物自基线的平均变化(网织红细胞百分比)；以及两项PK缺乏特异性患者报告结果测量自基线的变化。
最常见的不良事件为恶心(PYRUKYND组7例[18%]，安慰剂组9例[23%])和头痛(分别为6例[15%]和13例[33%])。接受PYRUKYND治疗的10名患者(25%)和接受安慰剂治疗的5名患者(13%)发生了3级或3级以上的不良事件。
PYRUKYND监管及研究情况
在各国监管方面，PYRUKYND于年2月获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗PK缺乏症成人溶血性贫血。PYRUKYND也正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查，作为PK缺乏症成人的潜在治疗方法，Agios预计到年底欧盟将做出监管决定。FDA和EMA均已授予PYRUKYND治疗PK缺乏的孤儿药资格。
在临床研究方面，除了前面报告的ACTIVATE研究，Agios还在接受定期输血的PK缺乏症成人中进行了一项额外的关键3期研究ACTIVATE-T。目前，该公司正在对先前参加ACTIVATE或ACTIVATE-T的PK缺乏症成人进行一项正在进行的扩展研究，该研究旨在评估PYRUKYND治疗的长期安全性、耐受性和有效性。
参考来源：AgiosAnnouncesPublicationofPhase3ACTIVATEStudyinNewEnglandJournalofMedicineDemonstratingBenefitsofPYRUKYND(mitapivat)forAdultswithPyruvateKinaseDeficiency.Pressrelease，AgiosPharmaceuticals,Inc.；04/14/.Accessed04/19/.
注：本文旨在介绍医药健康研究，不作任何用药依据，具体用药指引，请咨询主治医师。
