B-CLPD的诊断与鉴别诊断可从以下这些方面进行：
一、根据各亚型临床特征进行诊断与鉴别诊断
1、淋巴结/脾肿大：
各种类型均可出现，但出现频率及严重程度在各亚型之间有一定差异，并与病程早晚有关。如文中所述，脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、毛细胞白血病(HCL)、毛细胞白血病-变异型(HCL-V)和B-幼稚淋巴细胞白血病(B-PLL)患者往往有明显的脾肿大，其次是套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和滤泡淋巴瘤(FL)患者。常出现明显淋巴结肿大者包括MCL、FL、NMZL和CLL/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，而淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)/华氏巨球蛋白血症(WM)患者往往脾脏和淋巴结肿大都不明显。
淋巴结2、血常规：
包括白细胞计数与分类、红细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数等，明确是否存在白细胞(尤其淋巴细胞)增多、贫血和血小板减少。CLL、MCL、SMZL和B-PLL患者多数白细胞显著升高，以成熟淋巴细胞为主，贫血或血小板减少晚期才出现，而HCL和LPL/WM患者常白细胞正常或降低，少数升高，多见贫血和血小板减少。
二、B细胞克隆性地确定
确认单克隆性对于B-CLPD的诊断至关重要，克隆性检测的常用方法包括：
1、流式细胞术：
主要通过检测B细胞sIg轻链限制性表达明确克隆性。恶性成熟B细胞的免疫表型特征为sIg轻链限制性表达和抗原异常表达。当κ/λ3∶1或0.3∶1时提示单克隆性。少数B-CLPD患者不表达κ和λ(CD19阳性且sIg阴性细胞25%)，也提示B细胞的单克隆性，必要时应进行IgH/IgL基因重排检测。
2、遗传学：
常规染色体核型分析及荧光原位杂交(FISH)技术检测克隆性染色体异常。
3、分子生物学：
PCR检测IgH、Igκ、Igλ基因重排可判断B细胞存在克隆性异常。
B细胞三、淋巴结或脾脏等组织病理学
对于有表浅淋巴结肿大、易手术切除的患者，除CLL和HCL可以根据典型的免疫表型确诊无需手术外，其他类型均建议淋巴结切除，以淋巴结病理学检查作为诊断的主要标准。CLL免疫表型典型时，不必进行淋巴结活检;HCL也可不依赖组织病理学检查，根据免疫表型和分子遗传学检查进行诊断。脾脏病理学检查是确诊SMZL的最可靠依据，而脾弥漫性红髓小B细胞淋巴瘤(SDRPSBCL)只能依靠脾脏病理学检查进行诊断。
四、细胞形态学及骨髓病理学
骨髓活检和细胞涂片(骨髓+外周血)是B-CLPD的常规检查项目，部分B-CLPD具有一定的形态学特征，包括CLL、FL、HCL和LPL等，但由于形态变异较大，不能作为确诊依据。骨髓病理学检查中肿瘤细胞浸润模式以及免疫组织化学(IHC)结果可以对诊断和鉴别诊断提供依据，如MCLcyclinD1阳性，HCLAnexinA1阳性等。但因骨髓浸润模式与淋巴瘤类型并没有一一对应关系，其组织形态也失去了淋巴结的组织形态特征，且骨髓切片由于需要脱钙等处理，影响了抗原修复，有时会出现假阴性，因此其价值也需要具体分析。
1、CLL：
典型的CLL在涂片上一般包括三类细胞(外周血涂片优于骨髓涂片)：①成熟小淋巴细胞;②中等大小带有明显核仁的淋巴细胞(副免疫母细胞或者幼稚淋巴细胞)(比例55%);③涂抹细胞。骨髓活检可见间质、结节或弥漫性浸润，细胞核小、圆形，染色质呈颗粒状。
2、MCL：
细胞中等大小，核边缘明显不规则或有切迹，类似于生发中心的中心细胞。少数形态学亚型类似于原始细胞或多形细胞，必须与PLL、急性淋巴细胞白血病(ALL)鉴别。极少数形态学类似于CLL细胞，甚至免疫表型为CD5+CD23+，故检测cyclinD1阳性或t(11;14)(q13;q32)至关重要。
3、SMZL：
成熟小淋巴细胞，但体积较正常淋巴细胞和CLL细胞稍大，无核仁，少数可出现具有特征性的极性绒毛。骨髓活检可见窦内浸润或结节样的间质性浸润。
淋巴细胞4、HCL：
细胞表面有绒毛状突起，细胞中等大小，染色质略显疏松，核仁缺少或模糊，大量浅蓝色胞质，呈现为特征性的煎鸡蛋样。骨髓穿刺常为干抽。骨髓活检显示间质浸润，大面积的弥漫性骨髓侵犯少见，网硬蛋白纤维可增加。
5、HCL-V：
细胞常有明显的核仁和曲核，也呈现毛细胞形态。
6、B-PLL：
细胞中等大小，胞质量少呈淡蓝色，有一个明显的核仁。骨髓侵犯以间质或结节样浸润为主。形态学与CLL的幼稚淋巴细胞转化、MCL母细胞变异型区分困难，需要依赖于免疫分型和细胞遗传学检查。
7、FL：
小淋巴细胞，细胞核伴有切迹或凹裂。骨髓活检呈骨小梁旁浸润。
8、LPL/WM：
由小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成，经常可见增多的肥大细胞。部分胞质内(Russell小体)或者细胞核内(Dutcher小体)的PAS阳性的球形包涵体。骨髓活检可见间质、结节或弥漫性浸润，典型的呈小梁旁聚集。
五、免疫分型
采用流式细胞术进行免疫表型分析是B-CLPD诊断和鉴别诊断的主要方法。常用免疫标志包括：白细胞共同抗原CD45，成熟B细胞相关抗原CD19、CD20、CD22、CD79b和sIg，前体B细胞相关抗原CD34和TdT，生发中心抗原CD10，以及CD5、CD23、FMC7、CD11c、CD25、CD、CD、CD38、CD和CD等。另外病理的免疫表型特征也有重要价值。
CD19阳性，特征为CD5和CD23与CD19共表达，CD在CLL高表达，但CD20和sIg弱表达，FMC7、CD22和CD79b常阴性或弱表达，不表达cyclinD1(IHC)与CD10。可根据RMH(RoyalMarsdenHospital)免疫标志积分与其他B-CLPD鉴别(表2)，CLL4~5分，其他B-CLPD0~2分，积分3分时建议进行FISH检查除外MCL等，并参考CD、CD43的表达情况。另外，LEF1在CLL阳性、MCL阴性也有助于鉴别。
免疫表型分析表达成熟B细胞相关抗原，同时表达CD5和cyclinD1，CD10、CD23(25%弱阳性)和Bcl-6常阴性。CD20、CD79b和sIg表达比CLL强，且CD23阴性、CD阴性、FMC7阳性，可以与CLL相鉴别。
表达成熟B细胞相关抗原，但无特异性抗原表达。CD5、CD23一般为阴性，但5%~20%可出现阳性，且一般不会同时阳性，CD10阴性，采用CLL免疫积分标准≤2分，CD79b、FMC7和sIg表达强度明显高于CLL。CD5和CD23阴性可与CLL鉴别;cyclinD1和CD5阴性可与MCL鉴别;CD和AnnexinA1(IHC)阴性可与HCL鉴别;CD10和Bcl-6(IHC)阴性可与FL鉴别。
表达成熟B细胞相关抗原，且CD20和CD22强阳性。HCL细胞CD11c和CD25强阳性，CD、CD、CD、FMC7和sIg阳性，AnnexinA1(IHC)在HCL特异性表达。CD5、CD10、CD23和CD43阴性。CD25、CD和AnnexinA1阳性，与HCL-V鉴别。
5.脾B细胞淋巴瘤/白血病不能分类：
HCL-V表达成熟B细胞相关抗原，CD11c和FMC7阳性，CD阳性或阴性，但CD25、CD和AnnexinA1(IHC)阴性。SDRPSBCL也表达成熟B细胞相关抗原，该诊断是病理学诊断，必须有脾脏切除标本。免疫表型CD11c、CD25、CD和AnnexinA1(IHC)常为阴性。
表达成熟B细胞相关抗原，FMC7阳性，CD5和CD23大多阴性，少数CD5和CD23阳性，CD11c、CD25和CD阴性。
表达成熟B细胞相关抗原，生发中心抗原CD10、Bcl-2(IHC)和Bcl-6(IHC)阳性，部分患者CD23阳性。
常分为两群细胞，B细胞表达成熟B细胞相关抗原与MZL基本相同，可以有CD5或CD23弱表达。浆细胞群CD38和CD阳性，一般CD19阳性，CD56阴性，与正常浆细胞表型一致，但轻链呈限制性表达。肿瘤细胞表面和一些细胞质中有免疫球蛋白，通常IgM型，也可IgG型，不表达IgD。
六、细胞遗传学和分子生物学
细胞遗传学：采用常规染色体核型分析及FISH进行细胞遗传学异常检查。FISH常用探针包括针对13q14、11q23(ATM)、17p13(p53)的DNA特异性探针，3和12号染色体着丝粒探针，以及t(11;14)(q13;q32)和t(14;18)(q32;q21)双色双融合探针等。
分子生物学：采用PCR(或联合DNA序列测序)检测BRAFVE和MYD88LP突变等，二代测序技术(NGS)同时检测多个具有诊断和预后意义的基因突变，如TP53、ATM、SF3B1、BRAF、MYD88、NOTCH1、NOTCH2、PTPRD、EZH2、CREBBP、KMT2D(MLL2)、KMT2C(MLL3)、MAP2K1、KLF2、CCND1、CXCR4、PLCγ2、BTK等。
B-CLPD各型常见的细胞遗传学特征如下：
采用FISH技术可以发现大约80%的CLL患者存在细胞遗传学的异常，包括：del(13q14)、+12、del(11q22.3)、del(17p13)和del(6q23)等。NGS检查也发现多种分子遗传学突变，包括SF3B1、ATM、NTOCH1、BIRC3和TP53等，但这些异常可出现于其他B-CLPD类型，不能作为鉴别诊断依据。
t(11;14)(q13;q32)是特征性的染色体异常。FISH是检测t(11;14)(q13;q32)的理想技术(敏感性为80%~%)，常规细胞遗传学检测t(11;14)(q13;q32)敏感性为50%~75%，PCR的敏感性仅为30%~50%。少数患者t(11;14)(q13;q32)阴性，部分患者是由于CCND2易位所致。
MZL：无特异性遗传学异常。SMZL常见的遗传学异常包括del(7q21-32)和+3;NMZL和结外MALT淋巴瘤常见的遗传学异常包括+3和t(11;18)(q21;q21)，MZL中常见的突变基因包括NOTCH2、KMT2D(MLL2)、KLF2和SPEN等。但也难以作为鉴别诊断依据。
绝大多数HCL患者存在BRAFVE突变，可用于与其他B-CLPD(包括HCL-V)鉴别，少数不伴有BRAF突变的HCL多见于IGHV4-34阳性者，此时约70%伴有MAP2K1突变。
HCL-V无特异性遗传学异常，在一些病例证实存在包括del(17p13)、14q32或8q24易位等复杂核型异常，约半数存在MAP2K1突变。SDRPSBCL也无特异性遗传学异常，已有发现存在del(17p13)、t(9;14)等遗传学异常。
无特异性遗传学异常，复杂核型异常常见，del(17p13)常见。
t(14;18)(q32;q21)是FL的主要细胞遗传学异常，由此产生的Bcl-2/IgH融合基因见于85%~90%的FL患者，FISH检出t(14;18)(q32;q21)是诊断和鉴别诊断的重要依据。
MYD88LP突变发生率高达90%以上，是LPL/WM诊断的重要参考指标，但也并非LPL/WM特有。其他常见的突变基因如CXCR4有治疗预后意义。