（报告出品方/作者：国信证券，马千里、陈益凌、朱寒青）
01关键技术突破成就全新药物形态
RNA在遗传信息流中承上启下
DNA：遗传信息的储存和读取，其功能主要依赖于一级结构（4种碱基排列组合而成的一维序列），二级结构（双螺旋）和高级结构（超螺旋/染色体结构）主要维持结构稳定；
蛋白质：具有生物化学功能的活性物质，一级结构（20种氨基酸排列组合而成的一维序列）和高级结构共同决定功能；
RNA：连接遗传信息和功能蛋白的桥梁，兼具信息（携带遗传信息）和功能（编码RNA转录/非编码RNA调控）特征，是一类全新的药物形态。
①序列优化：提高mRNA翻译性能
非翻译区（UTR）：mRNA编码区上游（5’UTR）和下游（3’UTR）序列，供核糖体识别、结合、起始翻译的位点；
5’UTR：通常在筛选天然存在的稳定/高表达序列，例如BioNTech改造了来自人α-珠蛋白血红蛋白A1（HBA1）和血红蛋白A2（HBA2）的上游编码区。
3’UTR：通常与mRNA稳定性有关，同时存在microRNA结合位点可能造成抑制翻译/RNA降解，与5’UTR类似选取天然存在的序列进行一定修饰，例如BioNTech使用了人源AES/TLE5的3’UTR片段并引入两个点突变。
编码区（CDS）
密码子（codon）：提升mRNA翻译效率，通常用同义的频繁密码子和在靶细胞内tRNA丰度更高的密码子取代稀有密码子；
mRNA二级结构：强化核糖体对序列首个AUG的识别，减少扫描遗漏（leakyscanning），避免复杂二级结构阻碍核糖体进入等；
终止密码子：在编码区末端串联多个终止密码子，确保翻译在正确位置终止，如BioNTech设计了2xTGA，Moderna使用了“TGA+TAA+TAG”；
蛋白质高级结构：优化目标蛋白氨基酸序列，使其能够高效折叠或形成特定结构，如BioNTech和Moderna都采用了S-2p的Furin酶切位点突变设计。（报告来源：未来智库）
②分子修饰：提升mRNA稳定性
加帽（5’Cap）：真核生物mRNA在5’端有一个由三磷酸桥接的7-甲基鸟苷(m7G)帽，能够影响核糖体等翻译元件招募，从而调控翻译效率；免疫系统（innateimmunesensors）对不同Cap结构识别不同，从而改善mRNA稳定性。目前IVT（体外转录）生产的mRNA是无帽的5’三磷酸化RNA，通常用帽结构类似物共转录加帽或单独使用加帽酶进行转录后加帽。
Poly-A尾巴：减慢RNA核酸外切酶的降解过程，增加稳定性，延长体内半衰期并提高mRNA的翻译效率。
核苷修饰：人体对外源mRNA的免疫应答主要和尿苷（部分由尿嘧啶组成）有关，免疫系统会将未修饰过的单链RNA识别为病毒感染的标志，激活Toll样受体（TLR3/7/8）和RIG-I受体通路从而阻断mRNA翻译。Moderna和BioNTech都利用假尿嘧啶(Ψ)替代尿嘧啶能够减少免疫系统对mRNA的识别（CureVac用序列优化的方式减少尿嘧啶数量）。
③mRNA合成工艺包括体外转录和纯化
体外转录：以DNA为模板，dNTP（脱氧核苷三磷酸）为原料，通过T7/SP6/T3RNA聚合酶（polymerase）进行体外转录(IVT)合成mRNA。通过一步法加帽，在IVT合成体系中加入GTP（三磷酸鸟苷），利用帽子（5’cap）作为合成起始点；或两步法加入牛痘加帽酶（VCE）分步进行加帽。
mRNA纯化：终产物中包含模板DNA、酶、短终止的RNA和dsRNA，其中痕量的dsRNA会引起较强的固有免疫反应（innateimmunity）影响疫苗的效力，并且分子量与全长ssRNA相似，通常使用切向流过滤和柱层析结合的方式去除。
④递送系统：在脂质体基础上不断改良工艺
mRNA在体内稳定性差，容易被RNase降解，序列优化、碱基修饰以及加帽/尾对降解的保护有限。同时，外源核酸片段只有进入细胞内才能翻译成蛋白质发挥功能，因此急需高效的递送手段。尝试了nakedmRNA、慢病毒（Lentivirus）为代表的的病毒载体、树突细胞（DendriticCell）为代表的的细胞载体、聚乙烯亚胺（PEI）为代表的高分子聚合物、鱼精蛋白（Protamine）为代表的蛋白质载体后，业界逐渐将目光聚焦于脂质体递送系统。年FDA批准首个LNP递送的siRNA药物Onpattro（商品名Patisiran），年Pfizer/BioNTech和Moderna的两款应用LNP递送系统的新冠mRNA疫苗上市。
⑤mRNA-LNP封装是大规模生产瓶颈之一
mRNA-LNP的制剂工艺在实验室（microfluid）和工业生产（T-junctionmixing）场景相似，其基本原理均为溶解在乙醇中的脂类与溶解在水相中的mRNA溶液快速混合后，在压强和pH值变化中mRNA分子和可电离脂质自组装形成纳米颗粒。在这一过程中可以通过控制水相和脂相流速、mRNA与脂类比例、PEG-lipid含量等条件从而改变终产物的形态和大小。
小结：多项关键技术突破成就全新药物形态
RNA作为一类全新药物形态的设想始于s，最初的十余年里，mRNA被认为过于不稳定且高纯度体外合成成本高昂，大企业大多浅尝辄止（Merck短暂评估mRNA流感疫苗后转投DNA疫苗和其他载体介导的递送系统）。随着序列优化、分子修饰、体外RNA合成、递送系统和脂质体封装等关键技术逐步突破，以两款新冠mRNA疫苗获批为标志，mRNA药物正式走向台前。同时，围绕着这些关键技术也形成了相应的专利和工艺技术壁垒。
02mRNA疗法应用场景丰富
预防性mRNA疫苗：更快、更强
研发生产更快：传统疫苗依靠细胞培养（鸡胚或哺乳动物细胞），研发和生产过程复杂，通常可长达数月；mRNA疫苗根据病毒序列设计优化，由DNA模板体外合成，研发和生产更快，例如Moderna的新冠mRNA疫苗从获得病毒到生产出临床样品仅需42天，经过优化后Pfizer/BioNTech的生产流程可以控制在一周以内。
免疫原性更强：mRNA疫苗在人体自身细胞内直接表达抗原蛋白，胞内和分泌蛋白分别通过组织相容性抗原复合物（MHC）I型和II型分子呈递，同时激活CD8+和CD4+T细胞，通过激活细胞毒性T细胞分泌细胞因子、B细胞产生中和抗体以及激活吞噬细胞等方式清除病原体。同时，mRNA和LNP脂类也能通过“自佐剂”效应进一步增强免疫原性，从而提升疫苗的保护效力。
mRNA可应用多种肿瘤免疫机制
抗原呈递：通用型TAA（肿瘤相关抗原）/TSA（肿瘤特异性抗原），个性化neo-antigen（新抗原）；
免疫增强：Toll样受体激动剂/佐剂效应；
细胞因子：表达细胞因子/趋化因子等，诱导APC成熟从而激活T细胞介导的免疫，同时改善肿瘤微环境，将“冷”肿瘤变“热”；
抗原受体：表达CAR/TCR等淋巴细胞表面抗原受体。
抗体和蛋白替代疗法
mRNA介导的抗体和蛋白替代：个体细胞直接作为生物反应器治疗用蛋白药物大多采用原核（大肠杆菌）/真核（昆虫/哺乳动物细胞）细胞表达，为保证蛋白质的正确空间构象和翻译后修饰以及提高表达效率，对于单个药物需要较多前期序列优化，以及后期复杂的修饰和纯化流程。相比之下，将编码蛋白质药物的遗传信息直接递送，用个体细胞作为反应器进行原位表达则可以加速成药流程。
03市场空间广阔，海内外群雄逐鹿
新冠mRNA疫苗商业化加速
Pfizer：和BioNTech合作研发的新冠mRNA疫苗BNTb2Q2单季度销售额达到78.78亿美元，H1销售额亿美元，预计今年将分发21亿剂，全年销售指引从亿美元上调到亿美元。（报告来源：未来智库）
Moderna：新冠mRNA疫苗mRNA-Q2单季度产量达到~2亿剂，全球销售额达到41.97亿美元，H1销售额59.3亿美元，预计今年将分发8-10亿剂，全年销售指引维持亿美元；-年在手订单~亿美元，可选择订单~80亿美元。
mRNA药物潜在市场空间广阔
假设条件：1）新冠mRNA疫苗：短期贡献大量业绩（首轮免疫）后缓慢下降至较低的稳态水平（加强免疫）；2）其他传染病疫苗：布局流感疫苗以及RSV等尚无商业化产品领域，假设远期mRNA疫苗占比达到20%；3）肿瘤免疫：以免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法为代表的肿瘤免疫疗法占全部肿瘤药物市场比例约20%，mRNA提供全新治疗机制，可作为现有疗法的补充和拓展，假设远期占比10%；4）抗体和蛋白替代：假设远期占比~8%。
Pfizer持续扩大mRNA版图
Pfizer在二季度财报交流会上公布了mRNA战略规划。
新冠疫苗：巩固核心品种，推进监管全面批准加强针以及针对突变株和下一代新冠疫苗临床；
预防性疫苗：Q3启动modRNA流感疫苗临床，未来将外延至以病毒疫苗为主的其他传染病疫苗；
罕见病和肿瘤：寻求收益风险比率较好的适应症炎症和免疫系统疾病：等待安全性更好的递送系统从而推进长期用药的适应症
中国企业积极布局创新技术
新冠疫情爆发以来，国内上市制药企业也掀起与mRNA公司合作开发疫苗的热潮，研究领域以新冠疫苗为主，兼顾其他传染病、肿瘤免疫以及罕见病。新冠疫苗方面，目前海外两款产品实现商业化，国内沃森/艾博/军科院ARCoV处于临床III期，斯微生物和珠海丽凡达处于临床I期，研发进度紧跟第一梯队；其他研究领域海内外大都处于临床前/早期阶段，国内疫苗行业有望同台竞争。
04他山之石：看海外龙头管线布局和发展战略
行业处于发展早期阶段，头部企业研发持续高投入
mRNA发现于年，在动物体内注射mRNA可以表达蛋白和诱导免疫应答的现象分别发现于和年。CureVac作为海外三巨头中最早成立的企业，创立于0年，BioNTech和Moderna分别成立于8和年，其他mRNA疫苗企业诸如Arcturus和eTheRNA成立于年、TranslateBio成立于年，大多距今仅5~10年。行业处于由实验室研究向医药工业产业化发展的早期阶段，头部企业着眼于建设研发平台、筛选高效的修饰方法和递送系统、工艺放大以满足规模化生产、发现药物并向临床中后期推进等，研发投入持续高增长，例如Moderna过去五年研发支出就接近40亿美元。
技术是行业发展核心驱动要素
修饰和递送是解决mRNA成药的关键技术，各家企业在早期探索阶段都走过一些弯路。CureVac最早使用带正电的鱼精蛋白递送未修饰mRNA的第一代狂犬疫苗CV就遇到免疫原性不佳的问题，从Acuitas和Arcturus引进LNP递送系统后开发的第二代狂犬疫苗CV则成功达到WHO中和抗体滴度标准。
传染病领域是短期突破的重点布局方向
现阶段mRNA修饰技术和递送系统仍没有完全解决mRNA本身免疫原性以及长期大剂量使用的安全性难题，传染病疫苗接种剂量小、频次低以及需要激活自身免疫应答等特点恰好做到了扬长避短，两款新冠mRNA疫苗所取得的巨大成功也验证了这一方向的可行性，因此短期来看，新冠和流感得到了海外mRNA企业的密集布局。
海外形成“两超多强”格局
Moderna和BioNTech/Pfizer依靠新冠mRNA疫苗商业化获得了可观的现金流和大规模生产能力，在各自擅长的传染病、肿瘤免疫、罕见病替代疗法等方向进行了密集的管线布局且进度领先；“Tier2”企业如CureVac和TranslateBio/Sanofi采取“大而全”的跟进策略，也有如Arcturus和eTheRNA等依托自身特色技术/平台，专注于细分领域，与大厂展开差异化竞争。
05国内优秀mRNA企业不断涌现
艾博生物
公司概况：年成立于苏州，致力于基于核酸(siRNA,mRNA,DNA)的新药研发，广泛布局癌症和传染病。
创始团队：创始人英博博士曾在Moderna担任高级科学家及项目负责人，负责公司肿瘤免疫制剂团队搭建和研发基于mRNA的免疫疗法药物，拥有多年的核酸药物研发经验。
技术平台：拥有自主知识产权的mRNA和纳米递送技术平台，可生产高纯度mRNA；公司自主研发的动态精准混合技术可适用于纳米脂球的工业化生产。
新冠疫苗：艾博生物联合沃森生物、医院共同研发新冠mRNA疫苗（ARCoV）。.05启动全球多中心III期临床，预计入组人；.07.21取得国内III期临床注册，预计入组0人；.09.01在墨西哥和印度尼西亚取得III期临床批件。.07艾博生物宣布建成了中国首个符合GMP标准的mRNA疫苗生产基地，预计年产能将达到万剂。
斯微生物
公司概况：年5月成立于上海张江，年医院（HoustonMethodistHospital）授权LPP递送平台全球独家商业化权益，年建成mRNA生产中心，完成mRNA合成平台验证、纳米制剂产业化生产验证。
创始团队：创始人兼CEO李航文，美国德州大学安德森癌症中心博士，在RNA治疗、癌症治疗和免疫治疗领域拥有近20年的研究经历，美国罗斯维尔癌症中心和上海医院担任助理教授；创始人唐定国教授为原MD安德森癌症中心终身教授、罗斯维尔癌症中心药理及临床治疗系主任、美国AAASFellow(美国科学促进会fellow/院士)；联合创始人沈海法为康奈尔医院副教授、著名癌症纳米医学专家。
技术平台：LPP（lipopolyplex）纳米递送平台是一种以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。公司基于LPP递送系统广泛布局癌症、传染病、蛋白缺陷类疾病和遗传病等治疗领域。（报告来源：未来智库）
新冠疫苗：年6月，与西藏药业合作就新冠疫苗、结核疫苗及流感疫苗开展合作，斯微生物获得万元预付款及最多3.51亿元的里程碑付款，西藏药业获得三款疫苗的全球独家开发、生产、使用及商业化授权。年3月25日，斯微生物、医院合作研发的的mRNA疫苗Ⅰ期临床试验正式启动。
06投资分析
mRNA是全新的药物形态，治疗领域拓展值得期待。区别于传统疫苗和蛋白药物直接在蛋白质层面进行疾病干预，mRNA将细胞作为生物反应器表达抗原、抗体或细胞因子，具有良好的可成药性，可广泛应用于预防性疫苗、肿瘤免疫、抗体和蛋白替代疗法以及基因编辑等领域，潜在市场空间广阔。
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