中国是世界上糖尿病发病率和患病人数最高的国家，目前我国糖尿病患者已突破一亿。虽然有诸多抗糖尿病的疗法，但很大比例的2型糖尿病患者口服抗糖尿病药物后，血糖水平低于目标值，需要更有效的治疗。胰高血糖素样肽-1样肽受体激动剂(GLP-1RA)是治疗2型糖尿病(T2DM)的有效药物[1]。继年索马鲁肽注射剂（商品名：Ozempic）上市后在降糖、减重、心血管系统等方面表现出优势，诺和诺德公司又研发出口服制剂索马鲁肽片（商品名：Rybelsus），于年9月被美国食品和药物管理局（FDA）正式批准上市，用于成人T2DM患者的血糖控制。索马鲁肽片的出现，首次打破了GLP-1RA制剂只能采用皮下注射给药的格局。
1.索马鲁肽的结构与作用机制
索马鲁肽与天然的GLP-1具有94%的结构同源性，它是由31个氨基酸肽键与脂肪酸侧链相连组成的肽类物质，结构图如下。以天然GLP-1为基础，索马鲁肽8号位丙氨酸被α-氨基异丁酸取代，以增加对二肽基肽酶-4（DPP-4）降解的抵抗力。26号位赖氨酸连接了一个以谷氨酸做间隔的C-18脂肪二酸侧链，以增加对蛋白的亲和力，避免药物被肾脏快速清除，延长了药物半衰期。34号位精氨酸取代赖氨酸，阻止C-18脂肪酸链错位结合，增加侧链稳定性。索马鲁肽刺激胰腺β细胞分泌胰岛素并抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素从而降低空腹和餐后血糖。索马鲁肽还可作用于消化道，延缓胃肠排空以增加饱腹感。另外GLP-1RA可作用于大脑，抑制食欲；作用于心血管系统，修复受损内膜，改善内皮功能。
2.临床研究
2.1PIONEER1-8研究设计
2.2索马鲁肽与安慰剂的对照研究
PIONEER1试验[2]比较了基于饮食和运动控制的T2DM患者口服索马鲁肽和安慰剂单药治疗的疗效和安全性。该研究包括例符合纳入条件的患者，他们被随机分配到口服索马鲁肽3,7,14mg组和安慰剂组，比例为1:1:1:1。结果表明，口服索马鲁肽剂量3,7和14mg组的糖化血红蛋白(HbA1c)相比基线分别降低0.7%，1.2%和1.4%的糖化血红蛋白，并显著优于安慰剂组。在减重方面，口服索马鲁肽7mg和14mg组减重效果明显，与安慰剂组相比平均减轻1.0和2.6kg。
2.3索马鲁肽与SGLT-2抑制剂的对照研究
PIONEER2临床试验纳入了例应用二甲双胍治疗效果欠佳的T2DM患者，该研究对比了口服索马鲁肽14mg与钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂恩格列净25mg的疗效与安全性。结果表明，索马鲁肽在降低HbA1c方面优于恩格列净；在减重方面，第26周时索马鲁肽和恩格列净效果相当，在第52周时，索马鲁肽效果明显优于恩格列净，并且耐受性良好。
2.4索马鲁肽与DPP-4抑制剂的对照研究
PIONEER3临床试验纳入了例二甲双胍或磺脲类药物单药治疗无法控制的T2DM患者，所有患者随机均分为索马鲁肽3mg组、7mg组、14mg组或西格列汀mg组，每日给药1次，以比较索马鲁肽与二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂西格列汀的有效性和安全性。研究结果显示，索马鲁肽7mg和14mg组降糖效果优于西格列汀组。此外索马鲁肽表现出突出的减重效果，索马鲁肽14mg组减重3.1kg，而西格列汀组仅减重0.6kg[3]。
PIONEER7临床试验中，再次评估了口服索马鲁肽和西格列汀的疗效与安全性。与PIONEER3临床试验不同的是，PIONEER7临床试验根据病人的HbA1c和胃肠道耐受性，允许灵活和及时地调整索马鲁肽的治疗剂量。研究结果表明，索马鲁肽基于灵活的用药方案，相比西他列汀能够更好地控制血糖和减重，并具有良好的安全性和耐受性。
2.5索马鲁肽与其他GLP-1RA的对照研究
PIONEER4临床试验纳入了例应用二甲双胍单药治疗或联合SGLT-2抑制剂治疗的控制效果不佳的T2DM患者，评估索马鲁肽口服制剂14mg、利拉鲁肽注射液1.8mg和安慰剂的疗效和安全性。结果显示，口服索马鲁肽在降低HbA1c方面略优于利拉鲁肽，明显优于安慰剂。在减肥方面优于利拉鲁肽和安慰剂。其安全性和耐受性与利拉鲁肽大致相同。
2.6索马鲁肽与肾功能安全性的研究
PIONEER5临床试验研究了索马鲁肽治疗用于伴有中度肾功能不全的T2DM患者的有效性和安全性。该试验纳入例T2DM伴有中度肾功能不全的患者，这些患者已接受二甲双胍或磺脲类药物或两者联用。将受试者按1:1的比例随机分配至口服索马鲁肽14mg组或安慰剂组。研究结果表明，索马鲁肽对T2DM伴有中度肾功能不全的患者能够有效，可以为该类疾病患者提供新的治疗方案，其安全性（包括对于肾功能的安全性）与其他GLP-1RA相似[4]。
2.7索马鲁肽的心血管事件研究
PIONEER6临床试验对索马鲁肽在心血管方面的安全性进行了评估。这项研究纳入了名心血管风险高患者，受试者被按1:1随机分配到口服索马鲁肽14mg组或者安慰剂组。结果表明，索马鲁肽组的首次严重心血管不良事件发生率为3.8%，安慰剂组为4.8%；心血管事件死亡率在索马鲁肽组为0.9%，在安慰剂组为1.9%；非致命性心肌梗死的发生率在索马鲁肽组为2.3%，在安慰剂组为1.9%。总的来说，与安慰剂相比，索马鲁肽显著降低了T2DM患者的心血管死亡率和全因死亡率，显示出良好的心血管安全性。
2.8索马鲁肽联合胰岛素治疗的研究
PIONEER8临床试验比较了口服索马鲁肽与安慰剂联合胰岛素/二甲双胍治疗T2DM的疗效、安全性和耐受性。这项研究包括名T2DM患者，他们在单一胰岛素治疗或二甲双胍治疗方面控制不佳。将患者随机分为3、7及14mg口服索马鲁肽组或安慰剂组。结果表明，T2DM患者口服索马鲁肽在HbA1c和减肥方面优于安慰剂组，且与其他GLP-1RA同样安全[5]。
3.索马鲁肽的上市历程与适应症拓展
年12月，美国食品药品管理局（FDA）批准了索马鲁肽注射剂（商标名Ozempic）上市。
年9月，FDA批准了索马鲁肽口服剂（商标名Rybelsus）上市，这是第一个与饮食运动结合使用的GLP-1类似物以改善T2DM患者血糖控制。
年，索马鲁肽在日本获批上市。
年4月，索马鲁肽向我国药品审评中心（CDE）提交了申请，要求列入上市名单，近期有望上市。推荐剂量2mg，1次/周。
近年来，索马鲁肽开展了一系列T2DM以外适应症的临床研究，尝试将适应症拓展到减重、糖尿病合并慢性肾病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、心血管疾病甚至阿尔茨海默病等领域。年11月，FDA批准索马鲁肽用于治疗NASH。年12月5日，FDA批准了每周皮下注射索马鲁肽2.4mg进行体重管理。年12月16日，诺和诺德公司宣布启动索马鲁肽口服剂治疗阿尔茨海默病的III期临床试验。
4.索马鲁肽售价与市场表现
索马鲁肽口服制剂价值高昂。索马鲁肽注射剂与口服剂售价相当。
年，诺和诺德公司公布刚获批上市的索马鲁肽口服制剂销售额已经达到万美元。年，索马鲁肽注射剂已在全球43个国家上市，上半年销售额持续增长高达%，约15亿美元。根据EvaluatePharma的预测，年全球Top10降糖药控制里面，GLP-1和SGLT-2将会逐渐占据市场半壁江山，全球最畅销降糖药的宝座将不再属于胰岛素，而且Top3降糖药都未必有胰岛素。预计到年，索马鲁肽注射制剂的全球企业销售额将会达到52.8亿美元，索马鲁肽口服制剂可达到32.3亿美元。
5.索马鲁肽在国内上市情况
目前，索马鲁肽尚未在中国大陆及港澳台地区获批上市，国内有适应症的患者获取该药受限，实属惋惜。“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”，值得庆幸的是，国内患者可以通过海外医疗服务机构（如医伴旅）申请索马鲁肽。
6.前景与展望
通过索马鲁肽一系列的PIONEER临床试验，涉及近万例不同病理生理状态的T2DM患者，证实了索马鲁肽在降低HbA1c和减肥方面具有显著优势，并且具有较好的安全性和耐受性。对成年T2DM患者是一种有效、安全、实用的治疗选择，具有里程碑意义。目前正在研究该药对儿童的疗效和安全性。索马鲁肽具有巨大的市场潜力，预计未来年销售额将超过亿美元，让我们拭目以待！
参考文献[1]GOLDENBERGRM,STEENO.Semaglutide:reviewandplaceintherapyforadultswithtype2diabetes［J］.CanJDiabetes,,43（2）:-.[2]BRAYDENDJ,HILLTA,FAIRLIEDP,etal.Systemicdeliveryofpeptidesbytheoralroute:formulationandmedicinalchemistryapproaches［J］.AdvDrugDelivRev,,:2-36.[3]THETHITK,PRATLEYR,MEIERJJ.Efficacy,safetyandcardiovascularout