（一）国内诊断标准
珠蛋白生成障碍性贫血（thalassemia）又称地中海贫血或海洋性贫血，简称地贫。现综合参考国际地中海贫血联盟（TIF）的最新诊断建议和近年文献并结合我国临床实践制定如下诊断标准。
1.β-地贫
（1）重型β-地贫
1）临床表现：出生后3～6个月开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾大，发育不良，常有轻度*疸，症状随年龄增长而加重。长期重度贫血使骨髓代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增宽；1岁后颅骨变形明显，表现为头颅增大，额部、顶部、枕部隆起，颧骨增高，鼻梁塌陷，两眼距增宽，上颌及牙齿前突，呈现特殊的地贫面容。反复输血及长期贫血导致肠道铁吸收过多可并发继发性铁过载，过多的铁沉积于心脏和其他部位如肝、胰腺、脑垂体等而引起脏器功能损害的相应症状，最严重的是心力衰竭，是患者死亡的主要原因之一。
2）实验室检查：①血液学改变：外周血Hb＜60g/L，呈小细胞低血色素性贫血（MCV、MCH、MCHC降低）；红细胞形态不一、大小不均，中央淡染区扩大，出现靶形红细胞（10%以上）和红细胞碎片；网织红细胞增多，外周血出现较多有核红细胞；脾功能亢进时，白细胞和血小板减少；红细胞脆性降低。②骨髓象：骨髓中红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。③血红蛋白电泳：首诊时HbF显著增高，可达30%～90%，HbF不增高应排除近期输血的影响，可在输血后3个月左右复查；HbA2多大于4%。④基因型：多为β-地贫纯合子或β-地贫双重杂合子。
3）遗传学：父母均为β-地贫杂合子。
符合上述条件者可做出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。可采用限制性内切酶片段长度多态性（RFLP）连锁分析、PCR-限制酶切法、PCR-ASO点杂交、反向点杂交（RDB）和DNA测序等方法检测β-珠蛋白基因缺陷的类型和位点。
（2）中间型β-地贫
1）临床表现：患者出生时无症状，多在2岁后开始发病，随着年龄增长逐渐出现典型的临床特征，主要表现为轻至中度慢性贫血，患者Hb大多在60～g/L，在合并感染、妊娠或服氧化剂类药物时贫血可因溶血而明显加重，大部分患者有肝脾大。大部分患者无典型的地中海贫血面容，生长发育正常或稍迟缓，可长期存活；部分患者可存在继发性铁过载、高凝状态，易合并血栓、肺动脉高压等并发症；少部分患者可出现脚部溃疡、严重髓外造血致组织器官压迫等罕见并发症。
2）实验室检查：①血液学改变：外周血Hb60～g/L，呈小细胞低色素性贫血（MCV、MCH、MCHC降低），网织红细胞正常或增高，白细胞数多正常，血小板数常增高，脾功能亢进时白细胞、血小板数减少；红细胞脆性降低。②骨髓象：呈增生性贫血骨髓象，红细胞系统增生显著，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。③血红蛋白电泳：患者HbA减少而HbF、HbA2增多，HbA2多大于4%，HbF占10%～50%；异常血红蛋白E/β-地贫患者除HbF、HbA2增多外，可出现HbE。④基因型：可为β-地贫纯合子、β-地贫双重杂合子、异常血红蛋白E/β-地贫，也可是β-地贫杂合子。
3）遗传学：父母一方或双方为β-地贫；异常血红蛋白E/β-地贫患者父母一方为β-地贫，另一方为异常血红蛋白E。符合上述条件者可做出临床诊断，可采用RFLP连锁分析、PCR-限制酶切法、PCR-ASO点杂交、RDB和DNA测序等方法进一步分析基因缺陷的类型和位点。
2.α-地贫
（1）重型α-地贫（HbBart胎儿水肿综合征）
1）临床表现：HbBart胎儿水肿综合征往往胎儿在妊娠34～40周成为死胎，流产或早产后胎儿绝大部分在数小时内死亡，流产及早产胎儿小，皮肤苍白，可有*疸及皮肤出血点，全身水肿、体腔积液；肝脾大明显，心脏明显肥大，巨大胎盘，易碎裂，脐带常有水肿。孕妇可有妊娠高血压综合征。
水肿。孕妇可有妊娠高血压综合征。
2）实验室检查：HbBart胎儿水肿综合征Hb在30～g/L。MCV及MCH、MCHC显著降低，红细胞渗透脆性降低。血涂片可见红细胞大小不均、异形及靶形红细胞，可见有核红细胞，网状红细胞显著增多。血红蛋白电泳：HbBart＞70%，少量HbPortland，可出现微量HbH。基因型为α-地贫纯合子。
3）遗传学：父母双方均为α-地贫。
符合上述条件者可做出临床诊断，进一步诊断需进行基因分析。
（2）轻型α-地贫（标准型α-地贫或特性，α-地贫1）
1）临床表现：无症状或有轻度贫血症状，无肝脾大。
2）实验室检查：出生时HbBart可占5%～15%，几个月后消失，红细胞有轻度形态改变，可见靶形红细胞，血红蛋白稍降低或正常，MCV＜79fl，MCH＜27pg，红细胞脆性降低。血红蛋白电泳正常，可检出ζ珠蛋白链。基因型为α-地贫杂合子。
3）遗传学：父母一方或双方为α-地贫。
除外其他地贫、缺铁性贫血和慢性疾病，符合上述条件可做出临床初步诊断，确定诊断需做基因分析。
（二）国外诊断标准
近年来随着对地贫的分子和病理生理学机制的认识不断提高，国际上对地贫的分类及诊断有了进一步更新。目前依据临床表现，将地贫分为输血依赖性地贫（TD）和非输血依赖性地贫（NTDT）。TD是指依赖输血的重型β-地贫、重型α-地贫、重型HbH病、重型异常血红蛋白E/β-地贫。NTDT指一组不需要输血或者仅仅在感染、手术、妊娠、生长发育迟缓等特殊情况下，偶尔需要输血的地贫类型，包括不需要输血的地贫（α-地贫1及2、轻型β-地贫、HbCS/β-地贫），偶尔需要输血的地贫（轻度异常血红蛋白E/β-贫），需要间歇性输血的地贫（缺失性HbH、中间型β-地贫、中度异常血红蛋白E/β-地贫）。由于NTDT基因变异种类繁多，临床症状变异性较大，且患者随着时间的推移会出现严重并发症，因此临床诊治难度大。
1.β-地贫
（1）重型β-地贫
1）临床表现：与国内标准相同。
2）实验室检查：HbF占10%～90%，其他与国内标准相同。
3）遗传学：双亲均为β-地贫。
4）珠蛋白链体外合成速率显示β/α降低至0～0.3，基因分析可测知基因突变类型。
（2）中间型β-地贫
1）临床表现：与国内标准相同。
2）实验室检查：与国内标准相同。
3）遗传学：父母均为β-地贫。
4）珠蛋白链体外合成速率显示β/α降低，基因分析可测知基因突变类型。
2.α-地贫
（1）血红蛋白Bart胎儿水肿综合征
1）临床表现：与国内标准相同。
2）实验室检查：与国内标准相同。
3）遗传学：胎儿双亲均为α0珠蛋白基因携带者。
4）基因分析：α0基因的纯合子，一对染色体中4个α基因位点全部缺失，完全不能合成α链，基因型为（--/--），此种结合形成γ4。
疗效标准根据文献拟定如下疗效标准：
1.临床治愈治疗后血红蛋白达到或接近正常，达到或接近正常人生活质量，治疗结束后持续一年以上，并预期可长期不依赖输血生存。
2.显效治疗后血红蛋白上升≥30g/L，生活质量提高。β-地贫患者同时伴有不同程度的HbF含量升高，且继续治疗可维持Hb水平。
3.有效治疗后血红蛋白上升5g/L以上，但不到30g/L，生活质量有所提高。β-地贫患者同时伴有不同程度的HbF含量升高。
4.无效治疗后血红蛋白上升不足5g/L。
评论（一）关于诊断标准
人类α、β-珠蛋白基因分别位于16号和11号染色体短臂上，不同类型地贫的发病机制具有一定的差异性。β-地贫多是由于β-珠蛋白基因发生突变所致，根据β-珠蛋白基因突变部位和类型不同，可分为两种类型：β-珠蛋白完全不能合成者称为β0地贫，β-珠蛋白尚能合成但合成量不足者称为β+地贫。α-地贫的基因异常多数是基因缺失所致，α-珠蛋白基因缺失数目多少与α-珠蛋白链缺乏程度及临床表现严重性平行，但少数患者并无α-珠蛋白基因缺失，而是由于α-珠蛋白基因发生点突变或数个碱基缺失，引起α-珠蛋白链缺乏。缺失两个α-珠蛋白基因可导致α-珠蛋白链合成完全受抑制，称为α0基因或α1基因；若缺失一个α-珠蛋白基因则引起α-珠蛋白链部分受抑制，合成减少，称为α+基因或α2基因。
地贫的诊断主要依据临床表现、血液学改变、遗传学检查和基因检测四个方面来确定。由于基因突变的类型不同，以及基因调控、蛋白表达及修饰水平等的差异，相同地贫基因类型患者的临床表型可能存在不同程度的差异。临床血液学改变，除了血液学常规检查外，血红蛋白电泳检查是诊断本病的必备条件；遗传学检查及基因检测有助于确诊地贫基因类型，可分为纯合子、杂合子及双重杂合子等；基因检测可采用PCR技术、等位基因特异的寡核苷酸探针斑点杂交、基因芯片技术及基因测序等方法进行。
目前国内外血液学专著中都以是否需要依赖定期输血和应用铁螯合剂治疗才能维持生命来界定NTDT和重型地贫。重型β-地贫患者出生后3～6个月开始发病，Hb＜60g/L，并需定期输血和应用铁螯合剂治疗维持生命；而NTDT患者发病年龄较晚，多在出生后2～3年发病，Hb在60～g/L，可不依赖定期输血长期生存，目前国际上认同的NTDT患者输血治疗指征：①血红蛋白低于70g/L；②血红蛋白减低的水平与脾增大的速度平行，脾大增长的速度＞3cm/年；③生长发育迟缓，如身材矮小、继发性性腺发育及骨龄发育异常；④运动耐量降低；⑤严重的骨骼改变和畸形；⑥怀孕；⑦感染；⑧其他与疾病相关的并发症，如心衰、肺动脉高压、血栓栓塞性疾病、下肢溃疡、病理性骨折等。对于NTDT患者，决定是否需要输血，何时开始规律地输血治疗是比较困难的。有学者提到部分临床表现偏重的NTDT患者若不定期输血，在进入青少年时期以后，血红蛋白将逐渐下降，出现肝脾大、心脏增大和地贫面容等表现，并需依赖定期输血。学者们认为这些患者应重新诊断为重型地贫，进行定期输血和铁螯合剂治疗。地贫患者经过足量输血和铁螯合剂维持治疗，不会出现肝脾大和颧骨隆起、眼距增宽、鼻梁低平等骨骼改变。
（二）关于疗效标准
地贫是一组遗传性疾病，国内外都没有明确的疗效标准。造血干细胞移植是目前唯一可以根治地贫的治疗方法。HLA相合供者移植后无地贫生存达到80%～90%，为治疗的首选。该治疗技术已使越来越多的重型β-地贫患者脱离输血依赖，长期生存。造血干细胞移植可纠正患者的血红蛋白水平，但不能纠正患者体细胞的地贫基因，因此称为临床治愈较为恰当。目前，已有一些药物及基因治疗也能提高患者的血红蛋白水平，维持患者不用输血或少输血状态，达到临床显效或有效水平。因此，有必要制定出疗效标准。
内容摘自：《血液病诊断及疗效标准》第4版
沈悌赵永强主编
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