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EMPEROR-Reduced研究的次要分析显示，恩格列净可降低射血分数降低的心衰（HFrEF）患者血糖谱范围内的心血管（CV）死亡或心衰（HF）住院风险以及肾功能恶化风险。
除既往达格列净研究外，EMPEROR-Reduced研究也证实了无论糖尿病状况如何，钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂均可使HFrEF患者获益。
由于越来越多的人担心一些抗高血糖药物（AHAs）可能会增加CV事件风险，年美国食品药品监督管理局（FDA）规定，所有新的AHAs均需证明CV事件的安全性。因此，临床进行了许多大型CV结局研究，一些较新的药物显示了令人惊讶的益处。
具有里程碑意义的EMPA-REGOUTCOME研究发现，钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）恩格列净与2型糖尿病（T2DM）患者CV死亡降低38%以及HF事件降低35%相关，研究后续分析还发现，肾病恶化率减少39%，肾脏事件降低，如开始肾脏替代治疗或使用恩格列净使血清肌酸浓度加倍。在评估其他SGLT2i（如坎格列净和达格列净）的研究中也观察到类似有希望的数据。
从机制上讲，SGLT2i对CV和肾脏的获益不能仅归因于血糖降低。EMPA-REGOUTCOME研究设计是在血糖平衡的情况下进行，安慰剂组和恩格列净组的血糖控制相当。研究中提示机制包括增加尿钠排泄、改善能量代谢和降低交感神经张力。最终表明SGLT2i对CV和肾脏的保护作用可能包含多方面因素，但似乎与其作为AHAs的作用无关。因此，人们对SGLT2i在非T2DM患者中的应用越来越感兴趣。
DAPA-HF研究首次对此进行评估，研究发现对于HFrEF患者以及伴或不伴T2DM的HF患者，达格列净可降低HF住院或CV死亡风险。这些结果表明，SGLT2i（如达格列净）可能更准确的描述为心脏代谢或心力衰竭药物，而不是严格地描述为AHAs。
EMPEROR-Reduced研究分析
具有相似研究设计的EMPEROR-Reduced研究，旨在评估恩格列净在伴或不伴糖尿病的HFrEF患者中的CV和肾脏获益。研究纳入既往纽约心脏协会（NYHA）Ⅱ-Ⅳ级心衰且射血分数＜40%的患者。在入组患者中，50%的患者为T2DM，34%的患者为前驱糖尿病，糖化血红蛋白（HbA1c）为5.6-6.4，15%的患者HbA1c正常（＜5.7）。患者在入组前通常接受指南导向的HF药物治疗，血糖控制良好，平均HbA1c为7.4。
研究的主要终点是至CV死亡或首次HF住院时间的复合终点，次要终点包括HF住院总次数、估算肾小球滤过率（eGFR）变化的斜率和有临床意义的肾脏事件，包括需要肾脏替代治疗、肾移植、eGFR降低＞40%或eGFR持续＜10-15mL/min/1.73m2/年，具体取决于基线肾功能。
研究发现恩格列净可降低伴和不伴T2DM患者的主要结局风险（HR0.75，CI0.65-0.86）、以及HF住院风险（HR0.70，CI0.58-0.85）和eGFR年下降率（0.55vs.2.28mL/min/1.73m2/年）。
在由Dr.Anker及其同事预先指定的EMPEROR-Reduced次要分析中，发现无论糖尿病状况或基线HbA1c如何，较低的CV死亡率或HF住院率以及肾脏不良事件率都是持久的。尽管安慰剂组T2DM患者的心肾事件风险较高，但相对而言恩格列净在伴和不伴T2DM患者中的获益相似。无论是否有T2DM，随机接受恩格列净治疗的患者CV死亡或HF住院复合事件发生率均较低（分别为HR0.72，CI0.60-0.87和HR0.78，CI0.64-0.97）。
在所有组中，恩格列净均可同样显著地减缓eGFR下降速率（T2DM组下降2.2mL/min/1.73m2，非T2DM组下降1.3mL/min/1.73m2），并降低临床肾脏事件的发生率，且与糖尿病状况无关（T2DM组HR0.53，CI0.31-0.90，非T2DM组HR0.42，CI0.19-0.97）。同样，作为连续变量建模的HbA1c，并未改变恩格列净对预先指定结局的影响。
综上所述，这些数据表明，合并糖尿病的HF患者发生不良事件（如CV、因HF住院和肾功能恶化）的风险显著更高，但恩格列净的获益可延伸至所有HF患者，无论其糖尿病状况如何。此外，这些结果与DAPA-HF中报告的结果一致。
表1：SGLTis在DAPA-HF和EMPEROR-Reduced中的作用在伴和不伴T2DM的患者中一致
未报告伴和不伴糖尿病的HR，但未发现糖尿病状况和恩格列净对预后影响的相互作用。DAPA-HF评估达格列净，主要结局是CV死亡或HF恶化的复合终点，通过住院或门诊静脉利尿证实。EMPEROR-Reduced评估恩格列净，主要结局为CV死亡或因HF住院的复合终点
值得注意的是，该分析显示，无论是否患有T2DM，恩格列净都与低血糖无关。
结合DAPA-HF，EMPEROR-Reduced的预先指定的次要分析结果强烈表明，无论是否存在T2DM，SGLT2i在HFrEF患者中都有作用。此外，恩格列净在伴和不伴T2DM的患者中都具有良好的耐受性，并且在不伴T2DM的患者中不会导致低血糖。
根据这些信息，《ACC优化心衰治疗决策路径专家共识更新》大力推荐：无论糖尿病状况如何，所有HFrEF患者均应使用SGLT2i。然而，还需进行进一步研究以确定最佳的用药起始顺序，目前ACC建议在已进行其他HFrEF指南导向药物（尤其是β受体阻滞剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂）优化治疗的患者中起始SGLT2i。
近期研究结果强烈提示，SGLT2i作为心衰和肾脏保护剂，而不仅是T2DM患者的AHAs。无论糖尿病状况如何，所有HFrEF患者均应强烈考虑开始SGLT2i治疗。
参考文献：JosephineHarrington.BeyondDiabetes:TheImpactofEmpagliflozininHeartFailurewithReducedEjectionFraction.ACC.Mar24,.