·将基因编辑工具更加高效、安全、特异性地递送到目标细胞，一直是科学家们的不懈追求，这将为安全便捷的基因编辑疗法开发提供有力的技术支撑，从而惠及更多遗传疾病患者。
·这项研究是关于体内靶向造血干细胞进行mRNA递送的一个进步，成功地做到了将mRNA通过LNP载体递送到了小鼠造血干细胞，并从概念上证明了通过LNP递送可以做到对造血干细胞的体外基因编辑，但是实际上距离造血干细胞的体内基因编辑还有一定差距。
医院（Children’sHospitalofPhiladelphia）和美国宾夕法尼亚大学（UniversityofPennsylvania）医学院的研究团队开发了CD/LNP-mRNA，该系统利用脂质纳米颗粒（LNP）封装mRNA，并在LNP上偶联了造血干细胞（HSC）表面的干细胞因子受体CD，实现了LNP的造血干细胞靶向。基于CD/LNP系统的基因编辑器递送在体外实验中几乎完全纠正了有缺陷的镰状红细胞，使用CD/LNP在体内递送促凋亡因子PUMAmRNA可耗竭HSCs，从而有望代替骨髓移植中对人体有害的化疗清髓药物。
相关论文于当地时间7月27日在线发表于最新一期的《科学》（Science）杂志。论文作者表示，该系统在体内递送mRNA靶向造血干细胞的能力，使得开发新型的清髓策略成为可能，可以作为体内基因组编辑治愈遗传疾病的基础。
mRNA，中文译名“信使核糖核酸”，是由DNA的一条链作为模板转录而来的、携带遗传信息能指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸。在这项研究中，研究人员设想，将编码基因编辑器或其他蛋白的mRNA装在脂质纳米颗粒中，把这些小颗粒注入体内，让它们去找造血干细胞，然后释放负载直接对其进行改造。为此，他们在脂质纳米颗粒表面装上了“导航”——CD抗体，用于识别造血干细胞表面的受体。在多项测试实验中，这套系统均可以成功实现体内mRNA表达和Cre递送介导的荧光蛋白激活。
随后，研究人员使用CD/LNP封装的mRNA编码Cas9基因编辑器，测试该系统是否可以用于治疗基因突变导致的血液病。他们使用镰状贫血病患者捐献的细胞进行体外测试，发现CD/LNP能促进高效碱基编辑，使正常功能性血红蛋白的比例增加；从细胞形态来看，有缺陷的镰刀状红细胞几乎完全消失。
小鼠实验显示，CD/LNP成功将封装的mRNA递送到了造血干细胞。图片来源：《科学》论文研究人员还探讨了LNPs是否可以用于体内递送导致造血干细胞耗竭的mRNA，这将建立一套不依赖于对人体有害的化疗药物，便可以清除患者自身骨髓细胞，用于造血干细胞移植的新策略。他们使用CD/LNP封装了促进细胞凋亡的蛋白质PUMA，在小鼠身上开展的概念性验证实验结果显示，注射CD/LNP-PUMA能在造血干细胞移植之前有效耗竭原有的自体造血干细胞，从而成功输注和吸收新的健康骨髓细胞。
利用CD/LNP递送促凋亡分子PUMA，可以在小鼠体内耗竭造血干细胞，用于造血干细胞移植（HSCT）前准备。图片来源：《科学》论文论文第一作者、医院血液科助理教授LauraBreda博士表示：“这些发现可能会改变基因疗法，因为不仅可以在体内对特定细胞类型进行基因编辑，而且风险更低，可以对造血干细胞进行以前做不到的操作，同时这套系统还可以经过适当的调整，用于纠正其他多种单基因疾病。”基因编辑是一种新兴的比较精确的能对生物体基因组特定目标基因进行修饰的一种基因工程技术。体外基因编辑是从患者体内采集的细胞在体外进行基因编辑后，再作为治疗药物重新注入患者体内；体内基因编辑则指基因编辑过程发生在体内细胞中。
华东师范大学生命科学学院研究员吴宇轩向澎湃科技表示：“这项研究是关于体内靶向造血干细胞进行mRNA递送的一个进步，成功地做到了将mRNA通过LNP载体递送到了小鼠造血干细胞，并从概念上证明了通过LNP递送可以做到对造血干细胞的体外基因编辑，但是实际上距离造血干细胞的体内基因编辑还有一定差距。要在人体中实现对于造血干细胞的体内基因编辑，还需要更多的临床前实验，包括直接通过LNP递送基因编辑器到造血干细胞实现真正的体内基因编辑。”通过在造血干细胞中基于CRISPR的基因编辑治疗以地中海贫血为主的血液疾病是吴宇轩的研究方向之一。
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吴宇轩（华东师范大学生命科学学院研究员）：Breda等人在最新一期的《科学》杂志上的这篇关于LNP-mRNA（脂质纳米颗粒包裹的信使核糖核酸）体内递送的文章引起了领域内的广泛